La redundancia génica es la existencia de múltiples genes en el genoma de un organismo que realizan la misma función. La redundancia génica puede ser resultado de la duplicación génica . [1] Tales eventos de duplicación son responsables de muchos conjuntos de genes parálogos . [1] Cuando un gen individual en dicho conjunto se altera por mutación o knockout dirigido , puede haber poco efecto en el fenotipo como resultado de la redundancia génica, mientras que el efecto es grande para el knockout de un gen con solo una copia. [2] El knockout génico es un método utilizado en algunos estudios que apuntan a caracterizar la superposición funcional de los efectos de mantenimiento y aptitud. [3]
Los modelos clásicos de mantenimiento proponen que los genes duplicados pueden conservarse en diversos grados en los genomas debido a su capacidad para compensar las mutaciones perjudiciales de pérdida de función. [4] [5] Estos modelos clásicos no tienen en cuenta el impacto potencial de la selección positiva. Más allá de estos modelos clásicos, los investigadores continúan explorando los mecanismos por los cuales los genes redundantes se mantienen y evolucionan. [6] [7] [8] La redundancia genética ha sido apreciada durante mucho tiempo como una fuente de origen de genes nuevos; [8] es decir, pueden surgir genes nuevos cuando existe presión selectiva sobre el duplicado, mientras que el gen original se mantiene para realizar la función original, como proponen los modelos más nuevos [4] .
La redundancia genética suele ser el resultado de la duplicación génica . [9] Tres de los mecanismos más comunes de duplicación génica son la retroposición , el entrecruzamiento desigual y la duplicación segmentaria no homóloga. La retroposición es cuando la transcripción de ARNm de un gen se vuelve a transcribir en ADN y se inserta en el genoma en una ubicación diferente. Durante el entrecruzamiento desigual, los cromosomas homólogos intercambian porciones desiguales de su ADN. Esto puede conducir a la transferencia del gen de un cromosoma al otro cromosoma, dejando dos del mismo gen en un cromosoma y ninguna copia del gen en el otro cromosoma. Las duplicaciones no homólogas son el resultado de errores de replicación que desplazan el gen de interés a una nueva posición. Luego se produce una duplicación en tándem, creando un cromosoma con dos copias del mismo gen. La figura 1 proporciona una visualización de estos tres mecanismos. [10] Cuando un gen se duplica dentro de un genoma, las dos copias son inicialmente funcionalmente redundantes. Estos genes redundantes se consideran parálogos ya que acumulan cambios a lo largo del tiempo, hasta que divergen funcionalmente. [11]
Gran parte de la investigación se centra en la cuestión de cómo persisten los genes redundantes. [12] Han surgido tres modelos para intentar explicar la conservación de los genes redundantes: radiación adaptativa, divergencia y escape del conflicto adaptativo. En particular, la conservación después de un evento de duplicación está influenciada por el tipo de evento de duplicación y el tipo de clase de gen. Es decir, algunas clases de genes son más adecuadas para la redundancia después de una duplicación a pequeña escala o un evento de duplicación del genoma completo. [13] Los genes redundantes tienen más probabilidades de sobrevivir cuando están involucrados en vías complejas y son el producto de la duplicación del genoma completo o la duplicación multifamiliar. [13]
Los resultados actualmente aceptados para los duplicados de un solo gen incluyen: pérdida de genes (no funcionalización), divergencia funcional y conservación para una mayor robustez genética. [11] De lo contrario, las familias multigénicas pueden experimentar una evolución concertada, o evolución de nacimiento y muerte. [11] La evolución concertada es la idea de que los genes de un grupo, como una familia de genes, evolucionan en paralelo. [11] El concepto de evolución de nacimiento y muerte es que la familia de genes experimenta una fuerte selección purificadora. [11]
A medida que el genoma se replica a lo largo de muchas generaciones, la función del gen redundante probablemente evolucionará debido a la deriva genética . La deriva genética influye en la redundancia genética eliminando variantes o fijando variantes en la población. [12] En el caso de que la deriva genética mantenga las variantes, el gen puede acumular mutaciones que cambien la función general. [14] Sin embargo, muchos genes redundantes pueden divergir pero conservar la función original mediante mecanismos como la subfuncionalización, que preserva la función del gen original aunque por acción complementaria de los duplicados. [13] [12] Los tres mecanismos de divergencia funcional en los genes son la no funcionalización (o pérdida de genes), la neofuncionalización y la subfuncionalización. [11]
Durante la no funcionalización, o degeneración/pérdida de genes, una copia del gen duplicado adquiere mutaciones que lo vuelven inactivo o silencioso . La no funcionalización es a menudo el resultado de duplicaciones de un solo gen. [11] En este momento, el gen no tiene función y se denomina pseudogén . Los pseudogenes pueden perderse con el tiempo debido a mutaciones genéticas. La neofuncionalización ocurre cuando una copia del gen acumula mutaciones que le dan al gen una función nueva y beneficiosa que es diferente de la función original. La subfuncionalización ocurre cuando ambas copias del gen redundante adquieren mutaciones. Cada copia se vuelve solo parcialmente activa; dos de estas copias parciales actúan entonces como una copia normal del gen original. La Figura 2 a la derecha proporciona una visualización de este concepto.
Los elementos transponibles desempeñan diversas funciones en la diferenciación funcional. Al activar la recombinación, los elementos transponibles pueden mover secuencias redundantes en el genoma. [15] Este cambio en la estructura y la ubicación de la secuencia es una fuente de divergencia funcional. [15] Los elementos transponibles pueden afectar potencialmente la expresión génica, dado que contienen una cantidad considerable de micro-ARN. [15]
La evolución y el origen de los genes redundantes siguen siendo desconocidos, en gran medida porque la evolución se produce a lo largo de un período de tiempo muy largo. En teoría, un gen no puede mantenerse sin mutación a menos que actúe sobre él una presión selectiva. Por lo tanto, la redundancia génica permitiría que ambas copias del gen acumularan mutaciones mientras la otra pudiera seguir realizando su función. Esto significa que, en teoría, todos los genes redundantes deberían convertirse en pseudogenes y, con el tiempo, perderse. Los científicos han ideado dos hipótesis sobre por qué los genes redundantes pueden permanecer en el genoma: la hipótesis de respaldo y la hipótesis de piggyback. [16]
La hipótesis de respaldo propone que los genes redundantes permanecen en el genoma como una especie de "plan B". Si el gen original pierde su función, el gen redundante está ahí para tomar el control y mantener viva la célula. La hipótesis piggyback afirma que dos parálogos en el genoma tienen algún tipo de función no superpuesta además de la función redundante. En este caso, la parte redundante del gen permanece en el genoma debido a la proximidad al área que codifica la función única. [17] La razón por la que los genes redundantes permanecen en el genoma es una pregunta en curso y la redundancia genética está siendo estudiada por investigadores de todo el mundo. Hay muchas hipótesis además de los modelos de respaldo y piggyback. Por ejemplo, en la Universidad de Michigan, un estudio proporciona la teoría de que los genes redundantes se mantienen en el genoma mediante una expresión reducida.
Los investigadores suelen utilizar la historia de los genes redundantes en forma de familias de genes para conocer la filogenia de una especie. Los genes redundantes tardan un tiempo en diversificarse funcionalmente; el grado de diversificación entre ortólogos nos indica el grado de parentesco entre los dos genomas. Los eventos de duplicación de genes también se pueden detectar observando el aumento de los duplicados de genes.
Un buen ejemplo del uso de la redundancia genética en los estudios evolutivos es la evolución de la familia de genes KCS en plantas. En este artículo se estudia cómo un gen KCS evolucionó hasta convertirse en una familia completa de genes a través de eventos de duplicación. La cantidad de genes redundantes en las especies permite a los investigadores determinar cuándo se produjeron los eventos de duplicación y cuán estrechamente relacionadas están las especies.
Actualmente, existen tres formas de detectar parálogos en una secuencia genómica conocida: homología simple (FASTA), evolución de la familia de genes (TreeFam) y ortología (eggNOG v3). Los investigadores a menudo construyen filogenias y utilizan microarreglos para comparar las estructuras de los genomas e identificar redundancia. [18] Se utilizan métodos como la creación de alineaciones sinténicas y el análisis de regiones ortólogas para comparar múltiples genomas. Los genomas individuales se pueden escanear en busca de genes redundantes mediante comparaciones exhaustivas por pares. [18] Antes de realizar análisis más laboriosos de genes redundantes, los investigadores normalmente prueban la funcionalidad comparando la longitud del marco de lectura abierto y las tasas entre mutaciones silenciosas y no silenciosas. [18] Desde la finalización del Proyecto Genoma Humano , los investigadores pueden anotar el genoma humano mucho más fácilmente. Usando bases de datos en línea como el Navegador Genómico en UCSC, los investigadores pueden buscar homología en la secuencia de su gen de interés.
Se ha descubierto que el modo de duplicación por el cual se produce la redundancia afecta las clasificaciones de los genes predisponentes al cáncer de mama. [19] Las duplicaciones macroscópicas complican la interpretación clínica porque es difícil discernir si ocurren en tándem. Se han utilizado métodos recientes, como el ensayo de punto de ruptura del ADN, para determinar el estado en tándem. [19] A su vez, estas duplicaciones macroscópicas en tándem se pueden analizar con mayor precisión para determinar el estado patógeno. [19] Esta investigación tiene implicaciones importantes para evaluar el riesgo de cáncer de mama. [19]
Los investigadores también han identificado genes redundantes que confieren una ventaja selectiva a nivel de organismo. Se ha descubierto que el gen ARM1 parcial, un gen redundante resultante de una duplicación parcial, confiere resistencia a Blumeria graminis , un hongo del mildiu. [20] Este gen existe en miembros de la tribu Triticeae , que incluye el trigo , el centeno y la cebada . [20]
La familia de genes del receptor olfativo humano (OR) contiene 339 genes intactos y 297 pseudogenes. Estos genes se encuentran en diferentes lugares del genoma, pero solo un 13 % aproximadamente se encuentran en cromosomas diferentes o en loci distantes. Se han encontrado 172 subfamilias de genes OR en los seres humanos, cada una en su propio loci. Debido a que los genes de cada una de estas subfamilias son estructural y funcionalmente similares, y están muy próximos entre sí, se plantea la hipótesis de que cada uno evolucionó a partir de genes individuales que experimentaron eventos de duplicación. La gran cantidad de subfamilias en los seres humanos explica por qué podemos reconocer tantos olores.
Los genes humanos OR tienen homólogos en otros mamíferos, como los ratones, que demuestran la evolución de los genes del receptor olfativo. Se ha descubierto que una familia particular que está involucrada en el evento inicial de la percepción del olor está altamente conservada a lo largo de toda la evolución de los vertebrados. [21]
Se ha pensado a menudo que los eventos de duplicación y los genes redundantes desempeñan un papel en algunas enfermedades humanas. Los eventos de duplicación de todo el genoma a gran escala que ocurrieron al principio de la evolución de los vertebrados pueden ser la razón por la que los genes monogénicos de enfermedades humanas a menudo contienen una gran cantidad de genes redundantes. Chen et al. plantea la hipótesis de que los parálogos funcionalmente redundantes en los genes monogénicos de enfermedades humanas enmascaran los efectos de las mutaciones deletéreas dominantes, manteniendo así el gen de la enfermedad en el genoma humano. [22]
Las duplicaciones del genoma completo pueden ser una de las principales causas de retención de algunos genes causantes de tumores en el genoma humano. [23] Por ejemplo, Strout et al. [24] han demostrado que los eventos de duplicación en tándem, probablemente a través de la recombinación homóloga, están relacionados con la leucemia mieloide aguda . La duplicación parcial del gen ALL1 ( MLL ) es un defecto genético que se ha encontrado en pacientes con leucemia mieloide aguda.
{{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )