Hay tres receptores de trombina conocidos ( ThrR [1] ), denominados PAR1 , PAR3 y PAR4 (PAR para receptor activado por proteasa ). [2]
Los receptores acoplados a proteína G que son responsables de los efectos de la coagulación y las respuestas de la trombina en las células se conocen como receptores activados por proteasas o PAR. Estos receptores son miembros de la familia de receptores acoplados a proteína g transmembrana ; sin embargo, su método de activación es único. A diferencia de la mayoría de los receptores acoplados a proteína G, los PAR se activan irreversiblemente mediante un mecanismo proteolítico y, por lo tanto, están estrictamente regulados.
La trombina es una serina proteasa alostérica que es un efector esencial de la coagulación que se produce en los sitios de lesión vascular y desempeña un papel fundamental en la respuesta celular a las enfermedades relacionadas con la sangre. [3] Se une y escinde el dominio N-terminal extracelular del receptor. Luego se desenmascara un ligando atado correspondiente al nuevo extremo N , SFLLRN, que se une al segundo bucle extracelular del receptor y lo activa.
PAR1 , PAR3 y PAR4 son activados por la trombina. [4] Existen diferencias específicas de cada especie en la expresión del receptor de trombina en plaquetas y otros tipos de células, [5] en las que las diferencias en las concentraciones de trombina pueden afectar considerablemente la activación plaquetaria de distintos PAR. [6] Como se observa en las plaquetas humanas, PAR1 y PAR4 son los receptores de trombina funcionales, mientras que PAR3 y PAR4 son receptores de trombina funcionales en las plaquetas de ratón.
Los receptores de trombina también se expresan diferencialmente en tipos de células, por ejemplo, PAR1 se expresa en fibroblastos , células de músculo liso , neuronas sensoriales y células gliales , mientras que los otros dos están menos claramente definidos.
Hay varios roles dependiendo del lugar de activación. Los fibroblastos y las células del músculo liso inducen la producción, migración y proliferación del factor de crecimiento y la matriz. Las neuronas sensoriales inducen la proliferación y liberación de agentes neuroactivos.
Desensibilización inicial debida a la rápida fosforilación de los receptores activados por las quinasas , lo que aumenta la afinidad por la arrestina . La arrestina previene la interacción proteína-receptor y el receptor se desfosforila y se inhibe su señalización. [7] Esta es una forma suficiente y rápida de terminar la señalización PAR. El PAR1 irreversiblemente activado se internaliza y se interrumpe su señalización adicional mediante endocitosis mediada por clatrina y degradación de lisosomas , lo que impide la reposición en la superficie celular. [7]