La coestimulación es una señal secundaria de la que dependen las células inmunitarias para activar una respuesta inmunitaria en presencia de una célula presentadora de antígeno . [1] En el caso de las células T, se requieren dos estímulos para activar completamente su respuesta inmune. Durante la activación de los linfocitos , la coestimulación suele ser crucial para el desarrollo de una respuesta inmune eficaz . Se requiere coestimulación además de la señal específica de antígeno de sus receptores de antígenos.
Las células T requieren dos señales para activarse completamente. Una primera señal, que es específica de antígeno , se proporciona a través del receptor de células T (TCR), que interactúa con moléculas de péptido- MHC en la membrana de una célula presentadora de antígeno (APC) . Una segunda señal, la señal coestimuladora, no es específica del antígeno y la proporciona la interacción entre moléculas coestimuladoras expresadas en la membrana de la APC y la célula T. Esta interacción promueve y mejora la señalización de TCR, pero también puede ser bidireccional. [2] La señal coestimuladora es necesaria para la proliferación, diferenciación y supervivencia de las células T. La activación de las células T sin coestimulación puede provocar la falta de respuesta de las células T (también llamada anergia ), la apoptosis o la adquisición de tolerancia inmunitaria . [ cita necesaria ]
La contraparte de la señal coestimuladora es una señal (co) inhibidora, donde las moléculas inhibidoras interactúan con diferentes vías de señalización para detener la activación de las células T. [2] Las moléculas inhibidoras más conocidas son CTLA4 y PD1 , utilizadas en inmunoterapia contra el cáncer. [2]
En la biología de las células T existen varias moléculas coestimuladoras de diferentes familias de proteínas. Los más estudiados son los que pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas (IgSF) (como CD28 , B7, ICOS , CD226 o CRTAM) y a la superfamilia de receptores de TNF (TNFRSF) (como 41-BB , OX40 , CD27 , GITR , HVEM , CD40 , BAFFR , BAFF y otros). Además, algunas moléculas coestimuladoras pertenecen a la familia TIM, la familia CD2/SLAM o la familia BTN/similar a BTN. [2]
La expresión superficial de diferentes moléculas coestimuladoras está regulada a nivel transcripcional y postranscripcional, pero también por endocitosis. [2] La dinámica de la expresión del receptor generalmente depende del estado celular. Algunas moléculas se expresan permanentemente en células no estimuladas, como CD28, [3] otras sólo después de la activación del TCR, por ejemplo 41-BB o CD27. [2] [4]
Generalmente, el mecanismo de función de las moléculas coestimuladoras se basa en la superposición de su vía de señalización con la señal primaria (TCR) y la inducción de otras vías distales que a menudo utilizan rutas diferentes, lo que conduce a la mejora de la señal de TCR y la expresión de genes efectores. [2] Además, la señalización coestimuladora también puede tener un resultado único. [3]
El ejemplo de la molécula IgSF es una de las moléculas coestimuladoras más importantes expresadas en las células T, CD28 , que interactúa predominantemente con CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2), pero también con B7-H2 ( ICOS-L). ) en humanos, presente en la membrana de las APC activadas. Está constitutivamente localizado, entre otras importantes moléculas de señalización de células T, en el SMAC (complejo de activación supramolecular) central de la sinapsis inmunológica . [3] Su señalización está implicada en el reclutamiento de la proteína quinasa C θ (PKCθ), Ras GEF y Ras GRP en la sinapsis. [3] [2] Además, induce la actividad de los factores de transcripción NFAT y NFκB mediante la interacción con la proteína tirosina quinasa (LCK) específica de las células de linfocitos y GRB2 y/o la activación de la fosfoinositol-3-quinasa ( PI3K ), lo que da como resultado Akt. activación de quinasas, promoviendo la proliferación de células T y la producción de IL-2. [2] [3] Además, participa en otras funciones bioquímicas de la célula, incluido el metabolismo de las células T, las modificaciones de proteínas postraduccionales o la remodelación del citoesqueleto. [3]
Otro receptor coestimulador expresado en las células T es el ICOS ( estimulador de Cos inducible ), que interactúa con el ICOS-L expresado principalmente en las APC. Este receptor está genéticamente estrechamente relacionado con el CD28, pero no puede sustituir su función. [2] [5] Entre muchas similitudes con CD28, también induce la actividad de Akt a través de la activación de PI3K y promueve la proliferación. [2] [5] Sin embargo, existen diferencias en estas vías, lo que contribuye a la disparidad entre la señalización de CD28 e ICOS. [2] [5]
La señalización a través de moléculas coestimuladoras de TNFRSF a menudo implica la interacción con proteínas adaptadoras TRAF para mejorar la estimulación de las células T. [6] Por ejemplo, 41-BB (CD137; TNFRSF9) es una molécula de señalización expresada principalmente en células T, pero también en células NK . Debido a la unión extracelular de galectina 9, los complejos 41-BB se mantienen preensamblados en la membrana. [4] Interactúa con las proteínas adaptadoras TRAF1 y TRAF2, que participan en la vía que eventualmente conduce a la translocación de NFκB al núcleo, así como en la vía MAPK/ERK . [4]
OX40 (CD134; TNFRSF4) es otra molécula coestimuladora expresada después de la activación de las células T, pero en momentos posteriores, ya que inhibe la apoptosis y aumenta la tasa de supervivencia varios días después de la estimulación. [7]
CD28 es importante prácticamente para todos los tipos de células T, pero algunas otras moléculas coestimuladoras se expresan en algunos tipos de células más que en otros.
Se demostró que CD2 ceba células T vírgenes (T N ) incluso sin CD28 o TCR. [2] Además, CD27 es un receptor expresado constitutivamente en T N (su expresión se regula negativamente tras la estimulación de TCR) y mejora la proliferación de células T. [8]
La diferenciación de las células T colaboradoras (TH ) en diferentes subconjuntos también depende parcialmente de sus moléculas coestimuladoras. Se demostró que TIM1, TIM4, ICOS, CD3 o DR3 y varias moléculas de la familia SLAM inducen la polarización hacia T H 2. [2] [5] Por el contrario, CD27 y HVEM promueven la polarización de T H 1. [2] La expresión de OX40 e ICOS se relacionó con la diferenciación y el mantenimiento de T folicular auxiliar (T FH ). [7] Las células T reguladoras (T REG ) necesitan la señal CD28 para su generación y la señal ICOS para su mantenimiento periférico y supervivencia. Por el contrario, HVEM, GITR y CD30 suprimen su actividad. [2] [3] [5]
Las células T efectoras están reguladas principalmente por moléculas TNFRSF, como 41-BB, CD27, OX40, DR3 o GITR, que potencian su proliferación y supervivencia. [2]
También se demostró que las células T de memoria TM necesitan señales coestimuladoras. Aparte de CD28; También se demostró que ICOS, 41-BB, OX40, TIM3, CD30, BTLA o CD27 desempeñan un papel en la formación adecuada y posterior señalización de TM . [2] [9]
La célula B se une a los antígenos con su BCR (un anticuerpo unido a la membrana ), que transfiere señales intracelulares a la célula B e induce a la célula B a fagocitar el antígeno, procesarlo y presentarlo en las moléculas del MHC II. El último caso induce el reconocimiento por células Th2 o células Tfh específicas de antígeno , lo que lleva a la activación de la célula B mediante la unión del TCR al complejo MHC-antígeno. Le sigue la síntesis y presentación de CD40L (CD154) en la célula Th2, que se une a CD40 en la célula B, por lo que la célula Th2 puede coestimular a la célula B. [10] Sin esta coestimulación, las células B no pueden proliferar más. [11]
La coestimulación de las células B la proporcionan alternativamente los receptores del complemento . Los microbios pueden activar el sistema del complemento directamente y el componente C3b del complemento se une a los microbios. Después de que C3b se degrada en un fragmento iC3b (derivado inactivo de C3b), luego se escinde en C3dg y finalmente en C3d, que continúa uniéndose a la superficie microbiana, las células B expresan el receptor del complemento CR2 (CD21) para unirse a iC3b, C3dg o C3d. [12] Esta unión adicional hace que las células B sean entre 100 y 10.000 veces más sensibles al antígeno. [13] CR2 en células B maduras forma un complejo con CD19 y CD81 . Este complejo se denomina complejo correceptor de células B por dicha mejora de la sensibilidad al antígeno. [14]
Abatacept (Orencia) es un modulador de la coestimulación de células T aprobado para el tratamiento de la artritis reumatoide . Se cree que las citocinas secretadas por las células T activadas inician y propagan la inflamación impulsada inmunológicamente asociada con la artritis reumatoide. Orencia, una proteína de fusión soluble , actúa alterando la señal coestimuladora necesaria para la activación completa de las células T. Belatacept es otra molécula novedosa que se está probando como medicamento contra el rechazo para su uso en trasplantes renales.
Un nuevo fármaco superagonista coestimulador , TGN1412 , fue objeto de un ensayo clínico en el Hospital Northwick Park de Londres . El ensayo se vio rodeado de controversia ya que los seis voluntarios enfermaron gravemente a los pocos minutos de recibir el medicamento.
En esencia, las moléculas coestimuladoras funcionan como "luces rojas intermitentes" que interactúan con las células T, comunicando que el material presentado por las células dendríticas indica peligro. Las células dendríticas que muestran moléculas coestimuladoras mientras presentan antígenos pueden activar las células T. Por el contrario, las células T que reconocen el antígeno presentado por una célula dendrítica que no muestra moléculas coestimuladoras generalmente son impulsadas a la apoptosis o pueden dejar de responder a futuros encuentros con el antígeno.