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Receptor de folato 1

El receptor de folato 1 ( receptor de folato alfa, FOLR1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FOLR1 . [5] [6]

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia de receptores de folato (FOLR). Los miembros de esta familia tienen una alta afinidad por el ácido fólico y por varios derivados reducidos del ácido fólico, y median la entrega de 5-metiltetrahidrofolato al interior de las células.

Funciones

Este receptor es responsable de la unión del ácido fólico y sus derivados, lo que resulta crucial durante el desarrollo fetal. Al añadir suplementos de folato durante el embarazo, se previenen los defectos del tubo neural en el feto. Los derivados del folato son necesarios para procesos metabólicos importantes como la metilación del ADN, las proteínas y los lípidos. Más importante aún, el folato desempeña un papel importante en la replicación del ADN y la división celular, que son características comunes del crecimiento rápido. Aunque no está claro cómo afecta el folato a la formación del tubo neural, los científicos están seguros de que sin niveles adecuados de folato, pueden desarrollarse defectos del tubo neural a través de estudios en humanos y ratones. Los defectos del tubo neural se refieren al desarrollo inadecuado del tubo neural al no estar sellado correctamente. Esto da lugar a exencefalia o espina bífida, ambas anomalías del sistema nervioso. [7]

Este gen está compuesto por 7 exones ; los exones 1 a 4 codifican el UTR 5' y los exones 4 a 7 codifican el marco de lectura abierto . Debido a la presencia de 2 promotores , múltiples sitios de inicio de transcripción y empalme alternativo de exones, varias variantes de transcripción se derivan de este gen. Estas variantes difieren en las longitudes de 5' y 3' UTR, pero codifican una secuencia de aminoácidos idéntica . [6]

Importancia clínica

Modelo esquemático de FRα utilizado como objetivo en la terapia del cáncer. [8]

FRα, debido a su alta expresión en algunos tumores, es un objetivo terapéutico atractivo para el desarrollo de nuevos agentes anticancerígenos con el fin de limitar los efectos secundarios tóxicos en tejidos no objetivo. [8]

El FRa puede sobreexpresarse en varios tumores de origen epitelial, como los de ovario, mama, riñón, pulmón, colorrectal y cerebro. Según una revisión publicada en 2020, se observó una expresión elevada de FRa en mesoteliomas (72-100 % de los casos), cáncer de mama triple negativo (35-68 % de los casos) y cáncer epitelial de ovario (76-89 % de los casos). [9]

Por ello, se están desarrollando anticuerpos contra FRa para su uso en terapias dirigidas , como el farletuzumab , en un ensayo de fase III para el cáncer de ovario . Además, se han creado marcadores de unión a FRa en un intento de visualizar tumores que expresan FRa. En 2021, se aprobó el marcador fluorescente pafolacianina para la identificación de lesiones malignas durante las cirugías.

Los autoanticuerpos contra el FRA se han relacionado con enfermedades del desarrollo neurológico, [10] en particular la deficiencia de folato cerebral [11], la esquizofrenia [11] y el trastorno del espectro autista . [12] Estudios recientes han demostrado que estos trastornos del desarrollo neurológico se pueden tratar con ácido folínico . [12] [13]

Cifras

Estructura cristalográfica de la proteína FRα. El folato está en verde, el sitio de unión del folato está coloreado en naranja. Una posición de sustitución de Cys66Tyr inducida por una variante patógena está representada en rojo, mientras que el enlace disulfuro entre Cys66 y Cys109 está en azul oscuro. Figura de Mafi et al., 2020 [14]
Identificación de metástasis de cáncer de ovario localizadas en el intestino y el mesenterio mediante imágenes de fluorescencia del marcador de unión al receptor de folato alfa EC17. De Tummers et al., 2016. [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110195 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001827 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Campbell IG, Jones TA, Foulkes WD, Trowsdale J (octubre de 1991). "La proteína fijadora de folato es un marcador de cáncer de ovario". Cancer Research . 51 (19): 5329–38. PMID  1717147.
  6. ^ ab "Entrez Gene: receptor de folato FOLR1 1 (adulto)".
  7. ^ Balashova OA, Visina O, Borodinsky LN (15 de abril de 2017). "El receptor de folato 1 es necesario para la constricción apical de las células de la placa neural durante la formación del tubo neural de Xenopus". Desarrollo . 144 (8): 1518–1530. doi :10.1242/dev.137315. ISSN  0950-1991. PMC 5399658 . PMID  28255006. 
  8. ^ ab Razaghi A, Zickler AM, Spallholz J, Kirsch G, Björnstedt M (junio de 2021). "El selenofolato inhibe la proliferación de células cancerosas IGROV1 independientemente del receptor alfa de folato". Heliyón . 7 (6): e07254. Código Bib : 2021Heliy...707254R. doi : 10.1016/j.heliyon.2021.e07254 . PMC 8209087 . PMID  34169173. 
  9. ^ Scaranti M, Cojocaru E, Banerjee S, Banerji U (junio de 2020). "Explotación del receptor de folato α en oncología". Nature Reviews. Oncología clínica . 17 (6): 349–359. doi :10.1038/s41571-020-0339-5. PMID  32152484. S2CID  212641989.
  10. ^ Frye RE, Slattery JC, Quadros EV (agosto de 2017). "Anormalidades del metabolismo del folato en el autismo: posibles biomarcadores". Biomarcadores en Medicina . 11 (8): 687–699. doi : 10.2217/bmm-2017-0109 . PMID  28770615.
  11. ^ ab Ramaekers VT, Rothenberg SP, Sequeira JM, Opladen T, Blau N, Quadros EV, Selhub J (mayo de 2005). "Autoanticuerpos contra los receptores de folato en el síndrome de deficiencia de folato cerebral". The New England Journal of Medicine . 352 (19): 1985–91. doi : 10.1056/NEJMoa043160 . PMID  15888699.
  12. ^ ab Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA (marzo de 2013). "Autoanticuerpos del receptor de folato cerebral en el trastorno del espectro autista". Psiquiatría molecular . 18 (3): 369–81. doi :10.1038/mp.2011.175. PMC 3578948 . PMID  22230883. 
  13. ^ Frye RE, Slattery J, Delhey L, Furgerson B, Strickland T, Tippett M, et al. (febrero de 2018). "El ácido folínico mejora la comunicación verbal en niños con autismo y trastornos del lenguaje: un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo". Psiquiatría molecular . 23 (2): 247–256. doi :10.1038/mp.2016.168. PMC 5794882 . PMID  27752075. 
  14. ^ Mafi S, Laroche-Raynaud C, Chazelas P, Lia AS, Derouault P, Sturtz F, Baaj Y, Froget R, Rio M, Benoist JF, Poumeaud F, Favreau F, Faye PA (octubre de 2020). "Epilepsia farmacorresistente en la infancia: piense en la deficiencia cerebral de folato, una enfermedad tratable". Ciencias del cerebro . 10 (11): 762. doi : 10.3390/brainsci10110762 . PMC 7690394 . PMID  33105619. 
  15. ^ Tummers QR, Hoogstins CE, Gaarenstroom KN, de Kroon CD, van Poelgeest MI, Vuyk J, Bosse T, Smit VT, van de Velde CJ, Cohen AF, Low PS, Burggraaf J, Vahrmeijer AL (mayo de 2016). "Imágenes intraoperatorias del cáncer de mama y de ovario positivo al receptor de folato utilizando el agente específico del tumor EC17". Oncoobjetivo . 7 (22): 32144–55. doi : 10.18632/oncotarget.8282. PMC 5078003 . PMID  27014973. 

Lectura adicional