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Variante rara (genética)

Una variante rara es una variante genética que se presenta con baja frecuencia en una población. [1] Las variantes raras desempeñan un papel importante tanto en las enfermedades complejas como en las mendelianas y son responsables de una parte de la falta de heredabilidad de las enfermedades complejas. El caso teórico de un papel importante de las variantes raras es que los alelos que predisponen fuertemente a un individuo a la enfermedad se mantendrán en frecuencias bajas en las poblaciones mediante la selección purificadora . [2] Las variantes raras se están estudiando cada vez más, como consecuencia de los esfuerzos de secuenciación del exoma completo y del genoma completo . Si bien estas variantes son individualmente poco frecuentes en las poblaciones, hay muchas en las poblaciones humanas y pueden ser exclusivas de poblaciones específicas. Es más probable que sean perjudiciales que las variantes comunes, como resultado del rápido crecimiento de la población y la débil selección purificadora. [3] Se ha sospechado que actúan de forma independiente o junto con variantes comunes para causar estados patológicos. [4]

Métodos de descubrimiento

Algunos métodos, como las pruebas de carga genética, se han desarrollado específicamente para estudiar la asociación genética de variantes raras. [5] Estos métodos agregan variantes raras en regiones genéticas, como genes o vías completas, y evalúan los efectos acumulativos de múltiples variantes genéticas. Estos métodos pueden aumentar la potencia cuando múltiples variantes en la región están asociadas con una enfermedad o un rasgo. Además, en comparación con un estudio de asociación de todo el genoma , una prueba basada en una región o un gen realiza muchas menos pruebas, lo que da como resultado una corrección de hipótesis múltiples menos estricta que la significación de todo el genoma . [6] Algunos ejemplos de estos métodos son SKAT, [7] SKAT-O, [5] la prueba ARIEL, [8] aSUM [9] y STAAR. [10] Las anotaciones de SNP ayudan a priorizar las variantes funcionales raras, y la incorporación de estas anotaciones puede aumentar eficazmente la potencia del análisis de la asociación genética de variantes raras de los estudios de secuenciación del exoma completo y del genoma completo . [11] [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ Erjavec SO, Gelfman S, Abdelaziz AR, Lee EY, Monga I, Alkelai A, Ionita-Laza I, Petukhova L, Christiano AM (febrero de 2022). "La secuenciación completa del exoma en Alopecia Areata identifica variantes raras en KRT82". Comuna Nacional . 13 (1): 800. Código Bib : 2022NatCo..13..800E. doi :10.1038/s41467-022-28343-3. PMC  8831607 . PMID  35145093.
  2. ^ Goldstein, DB; Allen, A; Keebler, J; Margulies, EH; Petrou, S; Petrovski, S; Sunyaev, S (julio de 2013). "Estudios de secuenciación en genética humana: diseño e interpretación". Nature Reviews Genetics . 14 (7): 460–70. doi :10.1038/nrg3455. PMC 4117319 . PMID  23752795. 
  3. ^ Nelson, señor; Wegmann, D.; Ehm, MG; Kessner, D.; San Juan, P.; Verzilli, C.; Shen, J.; Tang, Z.; Bacanu, S.-A.; Fraser, D.; Warren, L.; Aponte, J.; Zawistowski, M.; Liu, X.; Zhang, H.; Zhang, Y.; Li, J.; Li, Y.; Li, L.; Woollard, P.; Topp, S.; Hall, Doctor en Medicina; Nangle, K.; Wang, J.; Abecasis, G.; Cardón, LR; Zollner, S.; Whittaker, JC; Chissoe, SL; Noviembre, J.; Mooser, V. (17 de mayo de 2012). "Una abundancia de variantes funcionales raras en 202 genes diana de fármacos secuenciados en 14.002 personas". Ciencia . 337 (6090): 100–104. Código Bibliográfico :2012Sci...337..100N. doi :10.1126/science.1217876. PMC 4319976 . PMID  22604722. 
  4. ^ Panoutsopoulou, K.; Tachmazidou, I.; Zeggini, E. (6 de agosto de 2013). "En busca de variantes raras y de baja frecuencia que afecten a rasgos complejos". Genética molecular humana . 22 (R1): R16–R21. doi :10.1093/hmg/ddt376. PMC 3782074 . PMID  23922232. 
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  6. ^ Lee, Seunggeung; Abecasis, Gonçalo R.; Boehnke, Michael; Lin, Xihong (julio de 2014). "Análisis de asociación de variantes raras: diseños de estudios y pruebas estadísticas". The American Journal of Human Genetics . 95 (1): 5–23. doi :10.1016/j.ajhg.2014.06.009. ISSN  0002-9297. PMC 4085641 . PMID  24995866. 
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  11. ^ Li, Zilin; Li, Xihao; Zhou, Hufeng; Gaynor, Sheila M.; Margarita, Sunitha Selvaraj; Arapoglou, Theodore; Qiuck, Corbin; Liu, Yaowu; Chen, Han; Sol, Ryan; Dey, Rounak; Arnett, Donna K.; Auer, Paul L.; Bielak, Lawrence F.; Bis, Josué C.; Blackwell, Thomas W.; Blangero, Juan; Boerwinkle, Eric; Bowden, Donald W.; Brody, Jennifer A.; Cade, Brian E.; Conomos, Mateo P.; Correa, Adolfo; Cupples, L. Adrienne; Curran, Joanne E.; de Vries, Paul S.; Duggirala, Ravindranath; Franceschini, Nora; Freedman, Barry I.; Göring, Harald HH; Guo, Xiuqing; Kalyani, Rita R.; Kooperberg, Charles; Kral, Brian G.; Lange, Leslie A.; Lin, Bridget; Manichaikul, Ani; Martin, Lisa W.; Mathias, Rasika A.; Meigs, James B.; Mitchell, Braxton D.; Mitchell, Braxton D.; Montasser, May E.; Morrison, Alanna C.; Naseri, Take; O'Connell, Jeffrey R.; Palmer, Nicholette D.; Reupena, Muagututi'a Sefuiva; Rice, Kenneth M.; Rich, Stephen S.; Smith , Jennifer A.; Taylor, Kent D.; Taub, Margaret A.; Vasan, Ramachandran S.; Weeks, Daniel E.; Wilson, James G.; Yanek, Lisa R.; Zhao, Wei; Trans-Omics del NHLBI para Consorcio de Medicina de Precisión (TOPMed); Grupo de Trabajo de Lípidos TOPMed; Rotter, Jerome I.; Willer, Cristen; Natarajan, Pradeep; Peloso, Gina M.; Lin, Xihong (2022). "Un marco para detectar asociaciones de variantes raras no codificantes en estudios de secuenciación del genoma completo a gran escala". Nature Methods . 19 (12): 1599–1611. doi :10.1038/s41592-022-01640- x. PMC 10008172. PMID 36303018.  S2CID 243873361  . 
  12. ^ Li, Xihao; Rápido, Corbin; Zhou, Hufeng; Gaynor, Sheila M.; Liu, Yaowu; Chen, Han; Selvaraj, Margaret Sunitha; Sol, Ryan; Dey, Rounak; Arnett, Donna K.; Bielak, Lawrence F.; Bis, Josué C.; Blangero, Juan; Boerwinkle, Eric; Bowden, Donald W.; Brody, Jennifer A.; Cade, Brian E.; Correa, Adolfo; Cupples, L. Adrienne; Curran, Joanne E.; de Vries, Paul S.; Duggirala, Ravindranath; Freedman, Barry I.; Göring, Harald HH; Guo, Xiuqing; Haessler, Jeffrey; Kalyani, Rita R.; Kooperberg, Charles; Kral, Brian G.; Lange, Leslie A.; Manichaikul, Ani; Martín, Lisa W.; McGarvey, Stephen T.; Mitchell, Braxton D.; Montasser, May E.; Morrison, Alanna C.; Naseri, Take; O'Connell, Jeffrey R.; Palmer, Nicholette D.; Peyser, Patricia A.; Psaty, Bruce M.; Raffield, Laura M.; Redline, Susan; Reiner, Alexander P.; Reupena, Muagututi'a Sefuiva; Rice, Kenneth M.; Rich, Stephen S.; Sitlani, Colleen M.; Smith, Jennifer A.; Taylor, Kent D. ; Vasan, Ramachandran S.; Willer, Cristen J.; Wilson, James G.; Yanek, Lisa R.; Zhao, Wei; Consorcio NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed); Grupo de trabajo de lípidos TOPMed; Rotter, Jerome I .; Natarajan, Pradeep; Peloso, Gina M.; Li, Zilin; Lin, Xihong (enero de 2023). "Metaanálisis potente, escalable y eficiente en términos de recursos de asociaciones de variantes raras en estudios de secuenciación del genoma completo a gran escala". Nature Genetics . 55 (1): 154–164. doi :10.1038/s41588-022-01225-6. PMC 10084891 . 

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