stringtranslate.com

ramoplanina

Ramoplanina ( INN ) es un antibiótico glicolipodepsipéptido derivado de la cepa ATCC 33076 de Actinoplanes . [1] Es eficaz contra bacterias Gram-positivas . [2]

Mecanismo

Ejerce su efecto bactericida inhibiendo la biosíntesis de la pared celular , actuando inhibiendo el paso de transglicosilación de la síntesis de peptidoglicanos . [3] La ramoplanina se une específicamente a los intermediarios lipídicos I y II y los secuestra, previniendo la glicosiltransferasa intracelular (MurG) y otros pasos del sistema de ensamblaje de peptidoglicanos. [4]

Usos

Su desarrollo ha sido acelerado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. como tratamiento para la infección del tracto gastrointestinal por Clostridium difficile resistente a múltiples antibióticos , [5] A diferencia de la vancomicina , se absorbe en el tracto gastrointestinal, aunque es inestable en el torrente sanguíneo, por lo que sólo puede tomarse por vía oral contra las infecciones del tracto gastrointestinal por Clostridium difficile . [6] [7] [8]

La ramoplanina es "particularmente útil" en los casos de E. faecalis sin importar su sensibilidad a la vancomicina . [2]

Química

La ramoplanina es una mezcla de tres compuestos relacionados que varían en el grupo acilo en el extremo N de Asn, siendo la forma más abundante (que se muestra en el cuadro de información) la A2. [4] : Figura 1 

Síntesis

Biosíntesis

La biosíntesis se realiza mediante un grupo de 33 genes que contiene genes de péptido sintetasa no ribosomal y enzimas de apoyo para la síntesis de aminoácidos y ácidos grasos, revelado mediante la secuenciación de la cepa productora en 2002. La investigación inicial sobre las funciones de genes individuales se llevó a cabo en 2012 . 9]

Síntesis total

La síntesis general de las agliconas de ramoplanina A1, A2 y A3 implica la preparación de los residuos 3-9 (heptapéptido 15), pentadepsipéptido 26 (residuos 1, 2 y 15-17) junto con el pentapéptido 34 (residuos 10-14), posterior acoplamiento, y ciclación para crear el núcleo de aglicón de 49 miembros del compuesto. [10] La síntesis de aglicona de ramoplanina A2 y aglicona A3 es muy similar al esquema 6, donde la aglicona de ramoplanina A1 requiere el grupo acilo correspondiente y DMF , mientras que la síntesis de aglicona de ramoplanina A3 requiere ambos Bu
4NF , i-PrOH y luego tratamiento con el grupo acilo y DMF. [4]

Referencias

  1. ^ Farver DK, Hedge DD, Lee SC (mayo de 2005). "Ramoplanina: un antibiótico lipoglicodepsipéptido". Los anales de la farmacoterapia . 39 (5): 863–868. doi :10.1345/aph.1E397. PMID  15784805. S2CID  6026698.
  2. ^ ab Lee, VJ (1 de enero de 2007), Taylor, John B.; Triggle, David J. (eds.), "7.22 - Agentes antigrampositivos de origen de productos naturales", Comprehensive Medicinal Chemistry II , Oxford: Elsevier, págs. 653–671, doi :10.1016/b0-08-045044-x /00222-4, ISBN 978-0-08-045044-5, recuperado el 4 de junio de 2022
  3. ^ Fang X, Tiyanont K, Zhang Y, Wanner J, Boger D, Walker S (enero de 2006). "El mecanismo de acción de ramoplanina y enduracidina". Biosistemas moleculares . 2 (1): 69–76. doi :10.1039/b515328j. PMID  16880924.
  4. ^ abc Shin D, Rew Y, Boger DL (agosto de 2004). "Síntesis total y estructura de las agliconas de ramoplanina A1 y A3: dos componentes menores del complejo de ramoplanina". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (33): 11977–11979. doi : 10.1073/pnas.0401419101 . PMC 514419 . PMID  15175429. 
  5. ^ Fulco P, Wenzel RP (diciembre de 2006). "Ramoplanina: un agente antibacteriano lipoglicodepsipéptido tópico". Revisión de expertos sobre la terapia antiinfecciosa . 4 (6): 939–945. doi :10.1586/14787210.4.6.939. PMID  17181409. S2CID  12881565.
  6. ^ Scheinfeld N (enero de 2007). "Una comparación de antibióticos disponibles y en investigación para infecciones cutáneas complicadas y Staphylococcus aureus y enterococos resistentes al tratamiento". Revista de Fármacos en Dermatología . 6 (1): 97-103. PMID  17373167.
  7. ^ Balagopal A, Sears CL (octubre de 2007). "Clostridium difficile: nuevas opciones terapéuticas". Opinión actual en farmacología . 7 (5): 455–458. doi :10.1016/j.coph.2007.05.007. PMID  17644040.
  8. ^ Gerding DN, Muto CA, Owens RC (enero de 2008). "Tratamiento de la infección por Clostridium difficile". Enfermedades Infecciosas Clínicas . 46 (Suplemento 1): S32 – S42. doi : 10.1086/521860 . PMID  18177219.
  9. ^ Hoertz AJ, Hamburger JB, Gooden DM, Bednar MM, McCafferty DG (enero de 2012). "Estudios sobre la biosíntesis del antibiótico lipodepsipéptido Ramoplanina A2". Química bioorgánica y medicinal . 20 (2): 859–865. doi :10.1016/j.bmc.2011.11.062. PMID  22222159.
  10. ^ Jiang W, Wanner J, Lee RJ, Bounaud PY, Boger DL (febrero de 2003). "Síntesis total de ramoplanina A2 y aglicona de ramoplanosa". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 125 (7): 1877–1887. doi :10.1021/ja0212314. PMID  12580615.