El radio-223 ( 223 Ra, Ra-223) es un isótopo de radio con una vida media de 11,4 días . Fue descubierto en 1905 por T. Godlewski, [2] [3] [4] un químico polaco de Cracovia , y fue históricamente conocido como actinio X (AcX). [5] [6] El dicloruro de radio-223 es un fármaco de radioterapia que emite partículas alfa que imita el calcio y forma complejos con hidroxiapatita en áreas de mayor recambio óseo. [7] El uso principal del radio-223, como radiofármaco para tratar cánceres metastásicos en los huesos , aprovecha su similitud química con el calcio y el corto alcance de la radiación alfa que emite. [8]
Aunque el radio-223 se forma naturalmente en pequeñas cantidades por la desintegración del uranio-235 , generalmente se produce artificialmente, [9] exponiendo el radio-226 natural a neutrones para producir radio-227, que se desintegra en un período de 42 minutos. vida al actinio-227 . El actinio-227 (vida media de 21,8 años) a su vez se desintegra a través del torio-227 (vida media de 18,7 días) a radio-223. Esta ruta de desintegración hace que sea conveniente preparar el radio-223 "ordeñandolo" de un generador o "vaca" que contiene actinio-227, similar a las vacas de molibdeno ampliamente utilizadas para preparar el isótopo de importancia médica tecnecio-99m . [9]
El propio 223 Ra se desintegra en 219 Rn (vida media 3,96 s), un isótopo gaseoso de radón de vida corta , emitiendo una partícula alfa de 5,979 MeV . [1]
El producto farmacéutico y el uso médico del radio-223 contra las metástasis esqueléticas fue inventado por Roy H. Larsen, Gjermund Henriksen y Øyvind S. Bruland [11] y ha sido desarrollado por la antigua empresa noruega Algeta ASA, en asociación con Bayer , bajo el nombre comercial Xofigo (anteriormente Alpharadin ) y se distribuye como una solución que contiene cloruro de radio-223 (1100 kBq/ml), cloruro de sodio y otros ingredientes para inyección intravenosa. Posteriormente, Algeta ASA fue adquirida por Bayer, que ahora es el único propietario de Xofigo. El régimen recomendado es de seis tratamientos de 55 kBq /kg (1,5 μCi /kg), repetidos a intervalos de 4 semanas. [12]
El uso de radio-223 para tratar el cáncer de hueso metastásico se basa en la capacidad de la radiación alfa del radio-223 y sus productos de descomposición de corta duración para matar las células cancerosas. El radio es absorbido preferentemente por los huesos en virtud de su similitud química con el calcio; la mayor parte del radio-223 que no es absorbido por el hueso se elimina, principalmente a través del intestino, y se excreta. [13] Aunque el radio-223 y sus productos de desintegración también emiten radiación beta y gamma , más del 95% de la energía de desintegración se encuentra en forma de radiación alfa. [14] La radiación alfa tiene un alcance muy corto en los tejidos en comparación con la radiación beta o gamma: alrededor de 2 a 10 células. Esto reduce el daño a los tejidos sanos circundantes, produciendo un efecto aún más localizado que el emisor beta estroncio-89 , también utilizado para tratar el cáncer de huesos. [15] Teniendo en cuenta su absorción preferencial por el hueso y el corto alcance de las partículas alfa, se estima que el radio-223 proporciona a las células osteogénicas objetivo una dosis de radiación al menos ocho veces mayor que otros tejidos no objetivo. [dieciséis]
El estudio de fase II del radio-223 en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC) con metástasis óseas mostró una mielotoxicidad mínima y una buena tolerancia al tratamiento. [17]
223 Ra alcanzó con éxito el criterio de valoración principal de supervivencia general en el estudio de fase III ALSYMPCA (ALpharadin en pacientes con cáncer de próstata SYMptomatic) para metástasis óseas resultantes de CRPC en 922 pacientes. [18]
El estudio ALSYMPCA se detuvo temprano después de un análisis provisional de eficacia planificado previamente, siguiendo una recomendación de un Comité Independiente de Monitoreo de Datos, sobre la base de lograr una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia general (valor p bilateral = 0,0022, HR = 0,699 , la mediana de supervivencia global fue de 14,0 meses para 223 Ra y 11,2 meses para placebo). [18] La fase II anterior del ensayo mostró una mediana de supervivencia aumentada de 18,9 semanas (alrededor de 4,4 meses). [17] La cifra más baja de 2,8 meses de aumento de supervivencia en los resultados provisionales de la fase III es un resultado probable de la interrupción del ensayo; No se pudo calcular el tiempo medio de supervivencia de los pacientes que aún estaban vivos. Una actualización de 2014 indica una mediana de supervivencia aumentada de 3,6 meses. [19]
En mayo de 2013, 223 Ra recibió la aprobación de comercialización de la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) [20] como tratamiento para el CPRC con metástasis óseas en pacientes con metástasis óseas sintomáticas y sin enfermedad visceral conocida. 223 Ra recibió una revisión prioritaria como tratamiento para una necesidad médica no cubierta, basada en su capacidad para extender la supervivencia general, como lo demostró su ensayo de Fase III. [21]
Este estudio también obtuvo su aprobación en la Unión Europea el 19 de septiembre de 2013 [22]. Posteriormente, la Agencia Europea de Medicamentos recomendó restringir su uso a pacientes que hayan recibido dos tratamientos previos para el cáncer de próstata metastásico o que no puedan recibir otros tratamientos. El medicamento tampoco debe utilizarse con acetato de abiraterona , prednisona o prednisolona y no se recomienda su uso en pacientes con un número bajo de metástasis óseas osteoblásticas. [23]
223 Ra también mostró resultados preliminares prometedores en un ensayo de fase IIa en el que participaron 23 mujeres con metástasis óseas resultantes de cáncer de mama que ya no responde a la terapia endocrina . [24] 223 El tratamiento con Ra redujo los niveles de fosfatasa alcalina ósea (bALP) y N-telopéptido urinario (uNTX), marcadores clave del recambio óseo asociado con metástasis óseas en el cáncer de mama, disminuyó el dolor óseo ligeramente pero de manera constante y fue bien tolerado. Otro ensayo de fase II abierto de un solo grupo informó la posible eficacia de 223 Ra combinado con terapia endocrina en metástasis de cáncer de mama con receptor hormonal positivo y hueso dominante. [25]
Los efectos secundarios más comunes informados durante los ensayos clínicos en hombres que recibieron 223 Ra fueron náuseas, diarrea, vómitos e hinchazón de la pierna, el tobillo o el pie. Las anomalías más comunes detectadas durante los análisis de sangre fueron anemia , linfocitopenia , leucopenia , trombocitopenia y neutropenia . [26]
Aunque el radio no forma fácilmente complejos moleculares estables, [27] se han presentado datos sobre métodos para aumentar y personalizar su especificidad para cánceres particulares uniéndolo a anticuerpos monoclonales , encerrando el 223 Ra en liposomas que llevan los anticuerpos en su superficie. [28]
