La quimiotaxis de los espermatozoides es una forma de guía de los espermatozoides , en la que los espermatozoides ( espermatozoides ) siguen un gradiente de concentración de un quimioatrayente secretado por el ovocito y de ese modo llegan a él.
Desde el descubrimiento de la atracción de los espermatozoides hacia los gametos femeninos en los helechos hace más de un siglo, [1] la guía de los espermatozoides en forma de quimiotaxis de los espermatozoides se ha establecido en una gran variedad de especies [2] Aunque la quimiotaxis de los espermatozoides prevalece en todo el reino Metazoa , desde especies marinas con fertilización externa como los erizos de mar y los corales , hasta los humanos, [2] [3] [4] gran parte de la información actual sobre la quimiotaxis de los espermatozoides se deriva de estudios de invertebrados marinos, principalmente erizos de mar y estrellas de mar . [5] De hecho, hasta no hace mucho tiempo, el dogma era que, en los mamíferos, la guía de los espermatozoides hacia el ovocito era innecesaria. Esto se debía a la creencia común de que, después de la eyaculación en el tracto genital femenino, un gran número de espermatozoides "corren" hacia el ovocito y compiten para fertilizarlo.
Las investigaciones realizadas durante la década de 1980 [6] hicieron que esta creencia se desmantelara cuando se hizo evidente que sólo unos pocos de los espermatozoides eyaculados (en los humanos, sólo ~1 de cada millón de espermatozoides) logran entrar en los oviductos ( trompas de Falopio ) [4] [7] y cuando estudios más recientes demostraron que los espermatozoides de los mamíferos responden quimiotácticamente. [8]
En la quimiotaxis de los espermatozoides, el ovocito secreta un quimioatrayente que, a medida que se difunde, forma un gradiente de concentración : una concentración alta cerca del óvulo y una concentración gradualmente menor a medida que aumenta la distancia del ovocito. Los espermatozoides pueden detectar este quimioatrayente y orientar su dirección de nado en contra del gradiente de concentración hacia el ovocito. La quimiotaxis de los espermatozoides se ha demostrado en una gran cantidad de especies no mamíferas, desde invertebrados marinos [2] [3] hasta ranas. [9]
Los quimioatrayentes de esperma en especies no mamíferas varían en gran medida. Algunos ejemplos se muestran en la Tabla 1. Hasta ahora, la mayoría de los quimioatrayentes de esperma que se han identificado en especies no mamíferas son péptidos o proteínas de bajo peso molecular (1–20 kDa ), que son termoestables y sensibles a las proteasas . [2] [3] Las excepciones a esta regla son los quimioatrayentes de esperma de corales, ascidias , plantas como helechos y algas (Tabla 1).
La variedad de quimioatrayentes plantea la cuestión de la especificidad de las especies con respecto a la identidad del quimioatrayente. No existe una regla única para la especificidad relacionada con el quimioatrayente. Por lo tanto, en algunos grupos de invertebrados marinos (por ejemplo, hidromedusas y ciertos ofiuroideos ), la especificidad es muy alta; en otros (por ejemplo, estrellas de mar), la especificidad es a nivel de familia y, dentro de la familia, no hay especificidad. [2] [3] [22] En los moluscos , parece no haber especificidad en absoluto. Del mismo modo, en las plantas, un compuesto simple único [por ejemplo, fucoserrateno, un alqueno lineal insaturado (1,3-trans 5-cis-octatrieno)] podría ser un quimioatrayente para varias especies. [10]
Aquí tampoco hay una regla única. En algunas especies (por ejemplo, en hidroides como Campanularia o tunicados como Ciona ), la dirección de nado de los espermatozoides cambia abruptamente hacia la fuente de quimioatrayente. En otros (por ejemplo, en erizos de mar, hidromedusas, helechos o peces como los amargos japoneses), la aproximación a la fuente de quimioatrayente es indirecta y el movimiento es por bucles repetitivos de pequeños radios. En algunas especies (por ejemplo, arenques o la ascidia Ciona) la activación de la motilidad precede a la quimiotaxis. [2] [3] [23] [24] En la quimiotaxis, las células pueden detectar un gradiente temporal del quimioatrayente, comparando la ocupación de sus receptores en diferentes puntos temporales (como hacen las bacterias [25] ), o pueden detectar un gradiente espacial, comparando la ocupación de los receptores en diferentes lugares a lo largo de la célula (como hacen los leucocitos [26] ). En la especie mejor estudiada, el erizo de mar, los espermatozoides detectan un gradiente temporal y responden a él con un aumento transitorio de la asimetría flagelar . El resultado es un giro en la trayectoria de natación, seguido de un período de natación en línea recta [27] , lo que conduce a los movimientos epicicloidales observados dirigidos hacia la fuente de quimioatrayente [28] . El mecanismo particular por el cual los espermatozoides del erizo de mar detectan el gradiente temporal se ha identificado recientemente como una implementación natural del conocido controlador adaptativo conocido como búsqueda de extremos [29] .
El mecanismo molecular de la quimiotaxis de los espermatozoides aún no se conoce por completo. El conocimiento actual se basa principalmente en estudios en el erizo de mar Arbacia punctulata , donde la unión del quimioatrayente reacciona (Tabla 1) a su receptor, una guanilil ciclasa , activa la síntesis de cGMP (Figura 1). El aumento resultante de cGMP posiblemente activa los canales iónicos selectivos de K + . La hiperpolarización consecuente activa los canales activados por hiperpolarización y los canales regulados por nucleótidos cíclicos (HCN). La corriente entrante despolarizante a través de los canales de HCN posiblemente activa los canales de Ca 2+ activados por voltaje , lo que resulta en la elevación del Ca 2+ intracelular . Este aumento conduce a la asimetría flagelar y, en consecuencia, a un giro del espermatozoide. [23]
Modelo de la vía de transducción de señales durante la quimiotaxis de los espermatozoides del erizo de mar Arbacia punctulata . La unión de un quimioatrayente (ligando) al receptor (una guanilil ciclasa unida a la membrana [GC]) activa la síntesis de cGMP a partir de GTP. El GMP cíclico posiblemente abre canales selectivos de K + regulados por nucleótidos cíclicos (CNG) , lo que provoca la hiperpolarización de la membrana. La señal de cGMP se termina por la hidrólisis de cGMP a través de la actividad de la fosfodiesterasa (PDE) y la inactivación de la GC. En la hiperpolarización, los canales activados por hiperpolarización y controlados por nucleótidos cíclicos (HCN) permiten la entrada de Na + que conduce a la despolarización y, por lo tanto, causa una rápida entrada de Ca2 + a través de canales de Ca2 + activados por voltaje (Ca v ), los iones Ca2 + interactúan por mecanismos desconocidos con el axonema del flagelo y causan un aumento de la asimetría del batido flagelar y, finalmente, un giro o curvatura en la trayectoria de nado. El Ca2 + se elimina del flagelo mediante un mecanismo de intercambio Na + /Ca2 + . (Tomado de la referencia [23] )
Tras los hallazgos de que los espermatozoides humanos se acumulan en el líquido folicular [30] [31] y que existe una correlación notable entre esta acumulación in vitro y la fertilización del ovocito, [30] se corroboró que la quimiotaxis era la causa de esta acumulación. [8] La quimiotaxis de los espermatozoides también se demostró más tarde en ratones [32] y conejos. [33] Además, la acumulación de espermatozoides en el líquido folicular (pero sin corroborar que realmente refleje la quimiotaxis) se demostró en caballos [34] y cerdos. [35] Una característica clave de la quimiotaxis de los espermatozoides en los seres humanos es que este proceso está restringido a las células capacitadas [36] [37] , las únicas células que poseen la capacidad de penetrar el ovocito y fertilizarlo. [38] Esto planteó la posibilidad de que, en los mamíferos, la quimiotaxis no sea únicamente un mecanismo de guía, sino también un mecanismo de selección de los espermatozoides. [36] [37] Es importante destacar que la fracción de espermatozoides capacitados (y, por lo tanto, con respuesta quimiotáctica) es baja (~10% en humanos), la vida útil del estado capacitado/quimiotáctico es corta (1–4 horas en humanos), un espermatozoide puede estar en este estado solo una vez en su vida y los espermatozoides individuales se capacitan/quimiotácticos en diferentes puntos temporales, lo que resulta en un reemplazo continuo de células capacitadas/quimiotácticas dentro de la población de espermatozoides, es decir, una disponibilidad prolongada de células capacitadas. [36] [39] Estas características de los espermatozoides plantearon la posibilidad de que prolongar el período de tiempo durante el cual se pueden encontrar espermatozoides capacitados en el tracto genital femenino sea un mecanismo, desarrollado en humanos, para compensar la falta de coordinación entre la inseminación y la ovulación. [7] [36] [37] [40]
En los seres humanos, existen al menos dos orígenes diferentes de quimioatrayentes de esperma. Uno son las células del cúmulo que rodean al ovocito, y el otro es el propio ovocito maduro. [41] El quimioatrayente secretado por las células del cúmulo es el esteroide progesterona , que ha demostrado ser eficaz en el rango picomolar. [42] [43] [44] El quimioatrayente secretado por el ovocito es incluso más potente. [41] Es una molécula no peptídica hidrófoba que, cuando se secreta por el ovocito, forma un complejo con una proteína transportadora [45] Se ha demostrado que otros compuestos actúan como quimioatrayentes para los espermatozoides de mamíferos. Incluyen la quimiocina CCL20 , [46] el péptido natriurético auricular (ANP), [47] los odorantes específicos , [48] el péptido natriurético tipo C (NPPC), [49] y la alurina, [50] por mencionar algunos. Es razonable suponer que no todos ellos son fisiológicamente relevantes.
No se detectó especificidad de especies en experimentos que compararon la respuesta quimiotáctica de espermatozoides humanos y de conejo a fluidos foliculares o medios acondicionados con óvulos obtenidos de humanos, bovinos y conejos. [51] Los hallazgos posteriores de que las células del cúmulo tanto de humanos como de conejos (y, probablemente, también de otros mamíferos) secretan el quimioatrayente progesterona [42] [43] [44] son suficientes para explicar la falta de especificidad en la respuesta quimiotáctica de los espermatozoides de mamíferos.
Los espermatozoides de mamíferos, al igual que los espermatozoides de erizo de mar, parecen percibir el gradiente de quimioatrayentes temporalmente (comparando la ocupación del receptor a lo largo del tiempo) en lugar de espacialmente (comparando la ocupación del receptor a lo largo del espacio). Esto se debe a que el establecimiento de un gradiente temporal en ausencia de gradiente espacial, logrado mediante la mezcla de espermatozoides humanos con un quimioatrayente [52] o mediante la fotoliberación de un quimioatrayente a partir de su compuesto enjaulado, [53] da como resultado cambios transitorios retardados en el comportamiento de natación que implican una mayor frecuencia de giros y eventos de hiperactivación . Sobre la base de estas observaciones y el hallazgo de que el nivel de eventos de hiperactivación se reduce cuando los espermatozoides con respuesta quimiotáctica nadan en un gradiente de quimioatrayentes espaciales [53], se propuso que los giros y los eventos de hiperactivación se suprimen cuando los espermatozoides capacitados nadan hacia arriba de un gradiente de quimioatrayentes, y viceversa cuando nadan hacia abajo de un gradiente. [52] [53] En otras palabras, los espermatozoides humanos se acercan a los quimioatrayentes modulando la frecuencia de los giros y los eventos de hiperactivación, de manera similar a la bacteria Escherichia coli . [25]
Al igual que en las especies no mamíferas, la señal final en la quimiotaxis para cambiar la dirección de la natación es el Ca 2+ . [54] El descubrimiento de la progesterona como quimioatrayente [42] [43] [44] condujo a la identificación de su receptor en la superficie del esperma – CatSper , un canal de Ca 2+ presente exclusivamente en la cola de los espermatozoides de los mamíferos. [55] [56] (Tenga en cuenta, sin embargo, que la progesterona solo estimula la CatSper humana pero no la CatSper de ratón. [56] De manera consistente, no se encontró quimiotaxis de esperma a progesterona en ratones. [57] ) Sin embargo, los pasos moleculares posteriores a la activación de CatSper por progesterona son oscuros, aunque se propuso la participación de la adenilil ciclasa transmembrana , AMPc y proteína quinasa A , así como guanilil ciclasa soluble , GMPc , receptor de trifosfato de inositol y canal de Ca 2+ operado por depósito . [58]
La quimiotaxis es un mecanismo de guía de corto alcance. Como tal, puede guiar a los espermatozoides solo por distancias cortas, estimadas en el orden de milímetros. [59] Por lo tanto, se cree que, en los mamíferos, la quimiotaxis de los espermatozoides ocurre en el oviducto, cerca del ovocito. Primero, los espermatozoides pueden ser guiados quimiotácticamente hacia el complejo ovocito-cúmulo por el gradiente de progesterona, secretado por las células del cúmulo. [42] [43] [44] Además, la progesterona puede guiar hacia adentro a los espermatozoides, ya presentes dentro de la periferia del cúmulo oóforo. [42] Los espermatozoides que ya están en lo profundo del cúmulo oóforo pueden detectar el quimioatrayente más potente que se secreta desde el ovocito [41] [45] y guiarse quimiotácticamente hacia el ovocito de acuerdo con el gradiente de este quimioatrayente. Sin embargo, hay que tener en cuenta que este escenario puede ser una simplificación excesiva. En vista del creciente número de quimioatrayentes diferentes que se están descubriendo, la fisiología de la quimiotaxis in vivo podría ser mucho más compleja.