Forma de transfección mediada por proteínas
La protofección es una transfección mediada por proteínas de ADN mitocondrial extraño (ADNmt) en las mitocondrias de las células de un tejido para complementar o reemplazar el ADN mitocondrial nativo ya presente. El genoma completo del ADNmt o solo fragmentos de ADNmt generados por la reacción en cadena de la polimerasa se pueden transferir a las mitocondrias objetivo mediante esta técnica. [1]
Los científicos llevan dos décadas planteando la hipótesis de que la protofección puede ser beneficiosa para los pacientes con enfermedades mitocondriales. Esta técnica es un desarrollo reciente y se mejora continuamente. Como el ADN mitocondrial se daña progresivamente con la edad, esto puede proporcionar un método para rejuvenecer al menos parcialmente las mitocondrias en el tejido viejo, devolviéndoles su función original y juvenil. [1] [2]
Método
La protofección es una técnica en desarrollo y que se mejora continuamente. Se ha creado un sistema específico de transducción de proteínas que está en combinación con el ADNmt, lo que permite que el ADNmt se mueva a través de la membrana de la célula objetivo y se dirija específicamente a las mitocondrias. El sistema de transducción utilizado consta de un dominio de transducción de proteínas , secuencias de localización mitocondrial y factor de transcripción mitocondrial A. Cada uno de ellos desempeña un papel específico en la protofección:
- Se necesita un dominio de transducción de proteínas porque son pequeñas regiones de proteínas que pueden atravesar la membrana celular de las células, de forma independiente.
- Se utiliza una secuencia de localización mitocondrial específica para la protofección porque permite que el ADNmt ingrese a las mitocondrias.
- El factor de transcripción mitocondrial A se utiliza porque desenrolla el ADNmt que ingresa a las mitocondrias, lo cual es fundamental para la replicación del ADNmt.
Este proceso puede conducir a un aumento de la cantidad de ADNmt presente en las mitocondrias de las células objetivo. [3]
El sistema de transducción ha sido modificado y ajustado desde el primer uso de la protofección. Para acortar el nombre del complejo, que anteriormente se llamaba complejo PTD-MLS-TFAM, ahora se llama MTD-TFAM. MTD significa dominio de transducción mitocondrial e incluye el dominio de transducción de proteínas y las secuencias de localización mitocondrial. [4]
Posibles usos terapéuticos
Una hipótesis sobre las enfermedades mitocondriales es que el daño y la disfunción mitocondrial desempeñan un papel importante en el envejecimiento . Se está investigando la protofección como una técnica de laboratorio posiblemente viable para construir terapias genéticas para enfermedades mitocondriales hereditarias, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Los estudios han demostrado que la protofección puede conducir a una mejor función mitocondrial en células específicas. [5] [6]
La protofección podría aplicarse a mitocondrias modificadas o artificiales. Las mitocondrias podrían modificarse para que produzcan pocos o ningún radical libre sin comprometer la producción de energía. Estudios recientes han demostrado que los trasplantes de mitocondrias pueden ser útiles para rejuvenecer el tejido muerto o moribundo, como en los ataques cardíacos, en los que la mitocondria es la primera parte de la célula que muere. [7]
Referencias
- ^ ab Khan, Shaharyar M.; Bennett, James P. (1 de agosto de 2004). "Desarrollo de la terapia de reemplazo de genes mitocondriales" (PDF) . Revista de bioenergética y biomembranas . 36 (4): 387–393. doi :10.1023/B:JOBB.0000041773.20072.9e. PMID 15377877. S2CID 25674350.
- ^ Aravintha Siva, M.; Mahalakshmi, R.; Bhakta-Guha, Dipita; Guha, Gunjan (1 de mayo de 2019). "Terapia génica para el genoma mitocondrial: Purga de mutaciones, pacificación de dolencias". Mitocondria . 46 : 195–208. doi :10.1016/j.mito.2018.06.002. PMID 29890303. S2CID 48356579.
- ^ Khan, Shaharyar M.; Bennett Jr., James P. (agosto de 2004). "Desarrollo de la terapia de reemplazo de genes mitocondriales". Revista de bioenergética y biomembranas . 36 (4): 387–393. doi :10.1023/b:jobb.0000041773.20072.9e. ISSN 0145-479X. PMID 15377877. S2CID 25674350.
- ^ Keeney, Paula M.; Quigley, Caitlin K.; Dunham, Lisa D.; Papageorge, Christina M.; Iyer, Shilpa; Thomas, Ravindar R.; Schwarz, Kathleen M.; Trimmer, Patricia A.; Khan, Shaharyar M.; Portell, Francisco R.; Bergquist, Kristen E.; Bennett, James P. (2009). "La terapia génica mitocondrial aumenta la fisiología mitocondrial en un modelo celular de la enfermedad de Parkinson". Terapia génica humana . 20 (8): 897–907. doi :10.1089/hum.2009.023. PMC 2829286 . PMID 19374590.
- ^ Iyer, Shilpa (marzo de 2013). "Nuevos enfoques terapéuticos para la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Discovery Medicine . 15 (82): 141–149. ISSN 1539-6509. PMC 5652312 . PMID 23545042.
- ^ Rao, Raj R.; Iyer, Shilpa (2015). "Células madre, progenitores neuronales y células madre modificadas genéticamente". Muerte celular neuronal . Métodos en biología molecular. Vol. 1254. págs. 255–267. doi :10.1007/978-1-4939-2152-2_19. ISBN . 978-1-4939-2151-5. PMC 5642280 . PMID 25431071.
- ^ Kolata, Gina (10 de julio de 2018). «Órganos moribundos devueltos a la vida en nuevos experimentos». New York Times . Consultado el 11 de julio de 2018 .
Enlaces externos
- ¿Qué pasó con la protofección? Un artículo que ofrece algo de contexto sobre los últimos años de desarrollo de la protofección.
- La terapia génica mitocondrial mejora la fisiología mitocondrial en un modelo celular de la enfermedad de Parkinson
- Desarrollo de la terapia de reemplazo de genes mitocondriales
- Nuevos enfoques terapéuticos para la neuropatía óptica hereditaria de Leber
