Forma de transfección mediada por proteínas.
La protofección es una transfección mediada por proteínas de ADN mitocondrial extraño (ADNmt) en las mitocondrias de células de un tejido para complementar o reemplazar el ADN mitocondrial nativo ya presente. El genoma completo del ADNmt o solo fragmentos del ADNmt generado por la reacción en cadena de la polimerasa se pueden transferir a las mitocondrias objetivo mediante esta técnica. [1]
Durante las últimas dos décadas, los científicos han planteado la hipótesis de que la protofección puede ser beneficiosa para los pacientes con enfermedades mitocondriales. Esta técnica es un desarrollo reciente y se mejora continuamente. A medida que el ADN mitocondrial se daña progresivamente con la edad, esto puede proporcionar un método para rejuvenecer al menos parcialmente las mitocondrias en el tejido viejo, restableciéndolas a su función juvenil original. [1] [2]
Método
La protofección es una técnica en desarrollo y se mejora continuamente. Se ha creado un sistema de transducción de proteínas específico que forma un complejo con el ADNmt, lo que permite que el ADNmt se mueva a través de la membrana de la célula objetivo y se dirija específicamente a las mitocondrias. El sistema de transducción utilizado consta de un dominio de transducción de proteínas , secuencias de localización mitocondrial y factor de transcripción A mitocondrial . Cada uno de estos juega un papel específico en la protofección:
- Se necesita un dominio de transducción de proteínas porque son pequeñas regiones de proteínas que pueden atravesar la membrana celular de las células, de forma independiente.
- Se utiliza una secuencia de localización mitocondrial específica para la protofección porque permite que el ADNmt ingrese a las mitocondrias.
- El factor de transcripción mitocondrial A se utiliza porque desenrolla el ADNmt que ingresa a las mitocondrias, lo cual es fundamental para la replicación del ADNmt.
Este proceso puede conducir a un aumento en la cantidad de ADNmt presente en las mitocondrias de las células diana. [3]
El sistema de transducción ha sido ajustado y modificado desde el primer uso de la protofección. Para acortar el nombre del complejo, que antes se llamaba complejo PTD-MLS-TFAM, ahora se llama MTD-TFAM. MTD significa dominio de transducción mitocondrial e incluye el dominio de transducción de proteínas y las secuencias de localización mitocondrial. [4]
Posibles usos terapéuticos
Una hipótesis sobre las enfermedades mitocondriales es que el daño y la disfunción mitocondriales desempeñan un papel importante en el envejecimiento . La protofección se está investigando como una técnica de laboratorio posiblemente viable para construir terapias genéticas para enfermedades mitocondriales hereditarias, como la neuropatía óptica hereditaria de Leber . Los estudios han demostrado que la protofección puede mejorar la función mitocondrial en las células específicas. [5] [6]
La protofección podría aplicarse a mitocondrias modificadas o artificiales. Las mitocondrias podrían modificarse para producir pocos o ningún radical libre sin comprometer la producción de energía. Estudios recientes han demostrado que los trasplantes de mitocondrias pueden ser útiles para rejuvenecer el tejido muerto o moribundo, como en los ataques cardíacos, en los que las mitocondrias son la primera parte de la célula que muere. [7]
Referencias
- ^ ab Khan, Shaharyar M.; Bennett, James P. (1 de agosto de 2004). "Desarrollo de la terapia de reemplazo de genes mitocondriales" (PDF) . Revista de Bioenergética y Biomembranas . 36 (4): 387–393. doi :10.1023/B:JOBB.0000041773.20072.9e. PMID 15377877. S2CID 25674350.
- ^ Aravintha Siva, M.; Mahalakshmi, R.; Bhakta-Guha, Dipita; Guha, Gunjan (1 de mayo de 2019). "Terapia génica para el genoma mitocondrial: mutaciones purgativas, pacificación de dolencias". Mitocondria . 46 : 195-208. doi :10.1016/j.mito.2018.06.002. PMID 29890303. S2CID 48356579.
- ^ Khan, Shaharyar M.; Bennett Jr., James P. (agosto de 2004). "Desarrollo de la terapia de reemplazo de genes mitocondriales". Revista de Bioenergética y Biomembranas . 36 (4): 387–393. doi :10.1023/b:jobb.0000041773.20072.9e. ISSN 0145-479X. PMID 15377877. S2CID 25674350.
- ^ Keeney, Paula M.; Quigley, Caitlin K.; Dunham, Lisa D.; Papageorge, Cristina M.; Iyer, Shilpa; Thomas, Ravindar R.; Schwarz, Kathleen M.; Recortadora, Patricia A.; Khan, Shaharyar M.; Portell, Francisco R.; Bergquist, Kristen E.; Bennett, James P. (2009). "La terapia génica mitocondrial aumenta la fisiología mitocondrial en un modelo celular de la enfermedad de Parkinson". Terapia genética humana . 20 (8): 897–907. doi :10.1089/hum.2009.023. PMC 2829286 . PMID 19374590.
- ^ Iyer, Shilpa (marzo de 2013). "Nuevos enfoques terapéuticos para la neuropatía óptica hereditaria de Leber". Medicina del descubrimiento . 15 (82): 141-149. ISSN 1539-6509. PMC 5652312 . PMID 23545042.
- ^ Rao, Raj R.; Iyer, Shilpa (2015). "Células madre, progenitores neuronales y células madre diseñadas". Muerte de células neuronales . Métodos en biología molecular. vol. 1254, págs. 255–267. doi :10.1007/978-1-4939-2152-2_19. ISBN 978-1-4939-2151-5. PMC 5642280 . PMID 25431071.
- ^ Kolata, Gina (10 de julio de 2018). "Órganos moribundos restaurados a la vida en nuevos experimentos". New York Times . Consultado el 11 de julio de 2018 .
enlaces externos
- ¿Qué pasó con la protofección? Un artículo que ofrece un contexto de los últimos años de desarrollo de la protofección.
- La terapia génica mitocondrial aumenta la fisiología mitocondrial en un modelo celular de la enfermedad de Parkinson
- Desarrollo de una terapia de reemplazo de genes mitocondriales
- Nuevos enfoques terapéuticos para la neuropatía óptica hereditaria de Leber
