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Estructura y genoma del VIH

El genoma y las proteínas del VIH (virus de inmunodeficiencia humana) han sido objeto de una amplia investigación desde el descubrimiento del virus en 1983. [1] [2] "En la búsqueda del agente causal, inicialmente se creyó que el virus era una forma del virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), que se sabía en ese momento que afectaba al sistema inmunológico humano y causaba ciertas leucemias. Sin embargo, los investigadores del Instituto Pasteur de París aislaron un retrovirus previamente desconocido y genéticamente distinto en pacientes con SIDA que más tarde se denominó VIH". [3] Cada virión comprende una envoltura viral y una matriz asociada que encierra una cápside , que a su vez encierra dos copias del genoma de ARN monocatenario y varias enzimas . El descubrimiento del virus en sí se produjo dos años después del informe de los primeros casos importantes de enfermedades asociadas al SIDA. [4] [5]

Estructura

Diagrama del VIH
Estructura de la cápside inmadura del VIH-1 en partículas virales intactas
Un diagrama de la proteína de pico del VIH (verde), con el epítopo del péptido de fusión resaltado en rojo y un anticuerpo ampliamente neutralizante (amarillo) que se une al péptido de fusión.

La secuencia completa del genoma del VIH-1, extraída de viriones infecciosos, ha sido resuelta a una resolución de un solo nucleótido . [6] El genoma del VIH codifica un pequeño número de proteínas virales , estableciendo invariablemente asociaciones cooperativas entre las proteínas del VIH y entre el VIH y las proteínas del huésped, para invadir las células huésped y secuestrar sus maquinarias internas. [7] El VIH es diferente en estructura de otros retrovirus . El virión del VIH tiene ~100 nm de diámetro. Su región más interna consiste en un núcleo en forma de cono que incluye dos copias del genoma ssRNA (sentido positivo) , las enzimas transcriptasa inversa , integrasa y proteasa , algunas proteínas menores y la proteína principal del núcleo. [8] El genoma del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) codifica 8 proteínas virales que desempeñan funciones esenciales durante el ciclo de vida del VIH. [7]

El VIH-1 se compone de dos copias de ARN monocatenario de sentido positivo , no empalmado y unido de forma no covalente , encerrado en una cápside cónica compuesta por la proteína viral p24 , típica de los lentivirus . [9] [10] Los dos ARN suelen ser idénticos, pero no son independientes, sino que forman un dímero compacto dentro del virión. [11] Se han propuesto varias razones por las que se empaquetan dos copias de ARN en lugar de solo una, incluida probablemente una combinación de estas ventajas: Una ventaja es que las dos copias de las cadenas de ARN son vitales para contribuir a la recombinación del VIH-1, que ocurre durante la transcripción inversa de la replicación viral, aumentando así la diversidad genética. [11] Otra ventaja es que tener dos copias de ARN permitiría a la transcriptasa inversa cambiar las plantillas cuando encuentra una rotura en el ARN viral, completando así la transcripción inversa sin pérdida de información genética. [11] Otra razón es que la naturaleza dimérica del genoma de ARN del virus puede desempeñar un papel estructural en la replicación viral. [11] La contención de dos copias de ARN monocatenario dentro de un virión pero la producción de un solo provirus de ADN se llama pseudodiploidía. [12] El componente de ARN tiene 9749 nucleótidos de longitud [13] [14] y tiene una tapa 5' (Gppp), una cola poli(A) 3' y muchos marcos de lectura abiertos (ORF). [15] Las proteínas estructurales virales están codificadas por ORF largos, mientras que los ORF más pequeños codifican reguladores del ciclo de vida viral: unión, fusión de membrana, replicación y ensamblaje. [15]

El ARN monocatenario está fuertemente unido a las proteínas de la nucleocápside p7 , la proteína de ensamblaje tardío p6 y enzimas esenciales para el desarrollo del virión, como la transcriptasa inversa y la integrasa . El ARNt de lisina es el cebador de la transcriptasa inversa dependiente de magnesio. [9] La nucleocápside se asocia con el ARN genómico (una molécula por hexámero) y protege al ARN de la digestión por las nucleasas . También encerrados dentro de la partícula del virión están Vif , Vpr , Nef y la proteasa viral . [ cita requerida ] La envoltura del virión está formada por una membrana plasmática de origen de la célula huésped, que está sostenida por una matriz compuesta por la proteína viral p17, asegurando la integridad de la partícula del virión. En la superficie del virión se puede encontrar un número limitado de la glicoproteína de envoltura (Env) del VIH, un trímero formado por heterodímeros de gp120 y gp41 . Env es responsable de unirse a su receptor huésped primario, CD4, y su correceptor (principalmente CCR5 o CXCR4 ), lo que conduce a la entrada del virus en su célula objetivo. [16]

Como las únicas proteínas en la superficie del virus, las glicoproteínas de la envoltura (gp120 y gp41) son los principales objetivos de los esfuerzos de la vacuna contra el VIH . [17] Más de la mitad de la masa de la espiga de envoltura trimérica son glicanos ligados a N. La densidad es alta ya que los glicanos protegen la proteína viral subyacente de la neutralización por anticuerpos . Esta es una de las moléculas más densamente glicosiladas conocidas y la densidad es suficientemente alta para evitar el proceso de maduración normal de los glicanos durante la biogénesis en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi . [18] [19] Por lo tanto, la mayoría de los glicanos se estancan como glicanos inmaduros de "alta manosa " que normalmente no están presentes en las glicoproteínas humanas secretadas o de la superficie celular. [20] El procesamiento inusual y la alta densidad significan que casi todos los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se han identificado hasta ahora (de un subconjunto de pacientes que han estado infectados durante muchos meses a años) se unen a o están adaptados para lidiar con estos glicanos de envoltura. [21]

La estructura molecular de la espícula viral ha sido determinada mediante cristalografía de rayos X [22] y microscopía crioelectrónica . [23] Estos avances en biología estructural fueron posibles gracias al desarrollo de formas recombinantes estables de la espícula viral mediante la introducción de un enlace disulfuro entre subunidades y una mutación de isoleucina a prolina en gp41. [24] Los llamados trímeros SOSIP no solo reproducen las propiedades antigénicas de la espícula viral nativa, sino que también muestran el mismo grado de glicanos inmaduros que se presenta en el virus nativo. [25] Las espículas virales triméricas recombinantes son candidatos prometedores para vacunas, ya que muestran menos epítopos no neutralizantes que la gp120 monomérica recombinante, que actúa para suprimir la respuesta inmune a los epítopos objetivo. [26]

Organización del genoma

Estructura del genoma del ARN del VIH-1

El VIH tiene varios genes importantes que codifican proteínas estructurales que se encuentran en todos los retrovirus, así como varios genes no estructurales ("accesorios") exclusivos del VIH. [27] El genoma del VIH contiene nueve genes que codifican quince proteínas virales. [28] Estas se sintetizan como poliproteínas que producen proteínas para el interior del virión, llamadas Gag, antígeno específico del grupo; las enzimas virales (Pol, polimerasa) o las glicoproteínas de la env (envoltura) del virión. [29] Además de estas, el VIH también codifica proteínas que tienen ciertas funciones reguladoras y auxiliares. [29] El VIH-1 tiene dos elementos reguladores importantes: Tat y Rev y algunas proteínas accesorias importantes como Nef, Vpr, Vif y Vpu que no son esenciales para la replicación en ciertos tejidos. [29] El gen gag proporciona la infraestructura física básica del virus, y pol proporciona el mecanismo básico por el cual los retrovirus se reproducen, mientras que los otros ayudan al VIH a entrar en la célula huésped y mejoran su reproducción. Aunque pueden alterarse por mutación, todos estos genes, excepto tev , existen en todas las variantes conocidas del VIH; véase Variabilidad genética del VIH . [ cita requerida ]

El VIH emplea un sofisticado sistema de empalme diferencial de ARN para obtener nueve productos genéticos diferentes a partir de un genoma de menos de 10 kb. [30] El VIH tiene una transcripción genómica no empalmada de 9,2 kb que codifica los precursores gag y pol; un ARNm empalmado de 4,5 kb que codifica para env, Vif, Vpr y Vpu y un ARNm empalmado de 2 kb que codifica para Tat, Rev y Nef. [30]

Proteínas estructurales virales

La cápside del VIH consta de aproximadamente 200 copias de la proteína p24. La estructura de p24 se muestra en dos representaciones: caricatura (arriba) e isosuperficie (abajo)

Elementos regulatorios esenciales

Proteínas reguladoras accesorias

Estructura secundaria del ARN

Se han identificado varios elementos de estructura secundaria conservados dentro del genoma del ARN del VIH . Las estructuras del ARN viral del VIH regulan la progresión de la transcripción inversa. [33] La estructura 5'UTR consiste en una serie de estructuras de tallo-bucle conectadas por pequeños enlazadores. [10] Estos tallo-bucles (5' a 3') incluyen el elemento de la región de transactivación (TAR), la señal de poliadenilación 5' [poli(A)], el PBS, el DIS, la SD principal y la estructura de horquilla ψ ubicada dentro del extremo 5' del genoma y el elemento de respuesta Rev del VIH (RRE) dentro del gen env. [10] [34] [35] Otra estructura de ARN que se ha identificado es el tallo-bucle gag 3 (GSL3) , que se cree que está involucrado en el empaquetamiento viral. [36] [37] Se ha propuesto que las estructuras secundarias del ARN afectan el ciclo de vida del VIH al alterar la función de la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa , aunque no a todos los elementos identificados se les ha asignado una función. [ cita requerida ]

Se ha demostrado que una estructura secundaria de ARN determinada mediante análisis SHAPE contiene tres bucles de tallo y se encuentra entre los genes de la proteasa del VIH y la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que este ARN regulador cis se conserva en toda la familia del VIH y se cree que influye en el ciclo de vida viral. [38]

Bucle V3

El tercer bucle variable o bucle V3 es una parte o región del virus de la inmunodeficiencia humana . El bucle V3 de la glicoproteína de la envoltura del virus, gp120 , le permite infectar células inmunitarias humanas al unirse a un receptor de citocinas en la célula inmunitaria humana diana, como una célula CCR5 o una célula CXCR4 , dependiendo de la cepa del VIH . [39] La glicoproteína de la envoltura (Env) gp 120/41 es esencial para la entrada del VIH-1 en las células. Env sirve como objetivo molecular de un medicamento para tratar a personas con infección por VIH-1 y como fuente de inmunógeno para desarrollar una vacuna contra el SIDA. Sin embargo, la estructura del trímero funcional de Env sigue siendo esquiva. [40]

Véase también

Referencias

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