Las proteínas transportadoras de ácidos grasos ( FABP ) son una familia de proteínas transportadoras de ácidos grasos y otras sustancias lipófilas como los eicosanoides y los retinoides . [1] [2] Se cree que estas proteínas facilitan la transferencia de ácidos grasos entre las membranas extra e intracelulares . [3] También se cree que algunos miembros de la familia transportan moléculas lipófilas desde la membrana celular externa a ciertos receptores intracelulares como PPAR . [4] Las FABP son transportadores intracelulares que “ solubilizan ” el endocannabinoide anandamida (AEA), transportando la AEA hasta su degradación por la FAAH , y los compuestos que se unen a las FABP bloquean la descomposición de la AEA, elevando su nivel. También se ha descubierto que los cannabinoides ( THC y CBD ) se unen a las FABP humanas (1, 3, 5 y 7) que funcionan como transportadores intracelulares , ya que el THC y el CBD inhiben la absorción celular y el catabolismo de la AEA al atacar las FABP. [5] La competencia por las FABP puede explicar parcial o totalmente el aumento de los niveles circulantes de endocannabinoides informados después del consumo de cannabinoides. [6] Se ha demostrado que los niveles de proteína fijadora de ácidos grasos disminuyen con el envejecimiento en el cerebro del ratón , lo que posiblemente contribuya a la disminución de la actividad sináptica asociada a la edad . [7]
Las proteínas fijadoras de ácidos grasos (FABP) representan una familia de proteínas que desempeñan un papel fundamental en el metabolismo de los lípidos celulares. Estas proteínas actúan como transportadores intracelulares, facilitando el transporte y la utilización de ácidos grasos dentro de las células. Con su diversa distribución específica de tejido y su participación en diversos procesos celulares, las FABP contribuyen significativamente a la homeostasis energética, el metabolismo de los lípidos e incluso la señalización celular. Las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP) son miembros de la familia de proteínas de unión a lípidos intracelulares (iLBP) y participan en la unión reversible de ligandos hidrofóbicos intracelulares y su transporte por los compartimentos celulares, incluidos los peroxisomas, las mitocondrias, el retículo endoplásmico y el núcleo. [2] Esta exploración integral tiene como objetivo profundizar en la estructura, función, tipos e implicaciones de las FABP en la salud y la enfermedad.
Las FABP son proteínas citosólicas pequeñas y estructuralmente conservadas que consisten en una bolsa de unión interior llena de agua rodeada por diez láminas beta antiparalelas, que forman un barril beta. En la superficie superior, dos hélices alfa cubren el bolsillo y se cree que regulan la unión. Las FABP tienen una amplia especificidad, incluida la capacidad de unirse a ácidos grasos de cadena larga (C16-C20), eicosanoides, sales biliares y proliferadores de peroxisomas. Las FABP demuestran una fuerte conservación evolutiva y están presentes en un espectro de especies que incluyen Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, ratones y humanos. El genoma humano consta de nueve genes FABP que codifican proteínas supuestamente funcionales. El miembro de la familia identificado más recientemente, FABP12, ha sido menos estudiado. [2]
Dictada por su estructura característica, la función principal de las FABP es unirse a los ácidos grasos, así como la ingesta, el transporte y el consumo, a pesar de su diferente selectividad, afinidad y mecanismo de unión. [8] Mejoran la solubilidad de los ácidos grasos hidrófobos, permitiendo su transporte eficiente dentro del citoplasma acuoso. Las FABP también participan en la captación de ácidos grasos del entorno extracelular y su posterior entrega a compartimentos celulares específicos, como el núcleo, las mitocondrias o el retículo endoplásmico. Las investigaciones que surgieron en la última década han sugerido que las FABP tienen funciones específicas de tejido que reflejan aspectos específicos del metabolismo de lípidos y ácidos grasos. Las funciones propuestas para las FABP incluyen la asimilación de lípidos dietéticos en el intestino, la dirección de los lípidos hepáticos hacia vías catabólicas y anabólicas, la regulación del almacenamiento de lípidos y la expresión genética mediada por lípidos en el tejido adiposo y los macrófagos, la dirección de ácidos grasos hacia las vías de β-oxidación en el músculo, y mantenimiento de membranas de fosfolípidos en tejidos neurales. [8]
Las FABP facilitan el transporte de ácidos grasos formando un complejo con ellos. Este complejo protege los ácidos grasos hidrofóbicos del ambiente acuoso circundante, permitiendo su tránsito a través del citoplasma. Los diferentes tipos de FABP exhiben una expresión específica de tejido, lo que garantiza el transporte eficiente de ácidos grasos a los lugares donde más se necesitan para diversos procesos celulares. Los estudios han informado que el tráfico intracelular de ácidos grasos es un proceso complicado y dinámico que influye directa o indirectamente en múltiples funciones de la célula y, especialmente, regula importantes procesos bioquímicos en las células normales, [9] incluida la modulación de la expresión genética, el desarrollo celular, el metabolismo y respuesta inflamatoria a través de redes enzimáticas y transcripcionales. [10]
Más allá de su papel en el transporte de ácidos grasos, las FABP también participan en vías de señalización celular. Al transportar ácidos grasos al núcleo, las FABP pueden modular la actividad de los receptores nucleares implicados en la regulación transcripcional. Esta interacción puede influir en la expresión genética, contribuyendo a la regulación general de los procesos celulares, incluidos los relacionados con el metabolismo de los lípidos.
Las FABP son parte integral del metabolismo de los lípidos y participan en diversos procesos que contribuyen a la homeostasis energética. Estos incluyen la absorción, el almacenamiento y la oxidación de los ácidos grasos. En los adipocitos, la A-FABP participa en el almacenamiento de ácidos grasos en forma de triglicéridos, mientras que en el hígado, la L-FABP contribuye a la regulación del metabolismo de los lípidos y a la homeostasis del colesterol. Los síndromes metabólicos como la obesidad, el nivel alto de ácido úrico, el nivel alto de grasa en sangre, la hipertensión, la diabetes tipo II y la aterosclerosis, han recibido una atención cada vez mayor debido a los grandes cambios que se han producido en los hábitos alimentarios y en el estilo de vida en general. La evidencia acumulada muestra que el nivel de FABP5 puede estar estrechamente asociado con la patogénesis de enfermedades metabólicas crónicas a través de su expresión en adipocitos y macrófagos. [11]
Se han identificado varios tipos distintos de FABP, cada uno de los cuales muestra una distribución específica de tejido. Algunos ejemplos destacados incluyen:
Cada tipo de FABP tiene un papel específico en el metabolismo y la utilización de los ácidos grasos dentro de su respectivo tejido, destacando la diversidad funcional de esta familia de proteínas.
La desregulación de las FABP se ha implicado en diversos trastornos metabólicos, lo que proporciona información sobre posibles objetivos terapéuticos. En la obesidad, por ejemplo, suele haber una expresión alterada de FABP en el tejido adiposo, lo que contribuye al metabolismo anormal de los lípidos. Recientemente se ha sugerido que la acumulación de macrófagos en el tejido adiposo es una característica de las respuestas inflamatorias del tejido adiposo desencadenadas por la obesidad y, por lo tanto, puede contribuir a consecuencias metabólicas como la resistencia a la insulina. [12] En la diabetes, las FABP pueden influir en la sensibilidad a la insulina y el metabolismo de la glucosa. Además, en las enfermedades cardiovasculares, la desregulación de las FABP en el corazón y los vasos sanguíneos puede afectar la utilización de ácidos grasos y contribuir a condiciones patológicas.
Comprender las funciones específicas de las FABP en los estados patológicos es un área activa de investigación, con implicaciones potenciales para el desarrollo de terapias dirigidas. La modulación de la actividad o expresión de FABP podría ofrecer nuevas vías de intervención en afecciones asociadas con el metabolismo aberrante de los lípidos. Por lo tanto, la creación de agentes farmacológicos para modificar la función de FABP puede proporcionar un control específico de tejido o de tipo celular de las vías de señalización de lípidos, las respuestas inflamatorias y la regulación metabólica, ofreciendo así una nueva clase de agentes terapéuticos con múltiples indicaciones. [13]
Las proteínas fijadoras de ácidos grasos (FABP) se han mostrado muy prometedoras en diversas aplicaciones médicas debido a su papel en el metabolismo de los lípidos celulares y su participación en varios procesos fisiológicos. Las aplicaciones médicas clave de las FABP incluyen:
Enfermedades cardiovasculares : los niveles elevados de FABP, particularmente FABP de tipo cardíaco (H-FABP), en el plasma sanguíneo se han asociado con el infarto agudo de miocardio. La medición de FABP puede ayudar en el diagnóstico temprano y el pronóstico de eventos cardiovasculares. Enfermedades hepáticas : la FABP de tipo hepático (L-FABP) se ha estudiado como un biomarcador potencial para enfermedades hepáticas como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la cirrosis hepática. El seguimiento de los niveles de L-FABP puede proporcionar información sobre la función y la patología del hígado.
Obesidad y diabetes : las FABP, especialmente las FABP de adipocitos (A-FABP), están relacionadas con la obesidad y la resistencia a la insulina. Monitorear los niveles de FABP puede proporcionar información sobre el estado metabólico de los individuos, y apuntar a las FABP puede ofrecer estrategias terapéuticas para controlar las complicaciones relacionadas con la obesidad. Diabetes tipo 2 : las FABP están implicadas en la resistencia a la insulina. Estudiar su expresión y función puede contribuir a una mejor comprensión de los mecanismos subyacentes a la diabetes tipo 2, lo que podría conducir al desarrollo de terapias dirigidas.
Objetivo de la intervención farmacológica : las FABP se consideran objetivos potenciales para el desarrollo de fármacos. Modular la actividad de FABP podría ser una estrategia para regular el metabolismo de los lípidos y abordar afecciones como la aterosclerosis, el síndrome metabólico y otros trastornos asociados con la manipulación anormal de los ácidos grasos. Terapias antiinflamatorias : las FABP participan en las respuestas inflamatorias y apuntar a ellas podría ser un enfoque terapéutico para las afecciones inflamatorias. Por ejemplo, la inhibición de las FABP podría atenuar la inflamación asociada con determinadas enfermedades.
Enfermedad de Alzheimer : las FABP, en particular la FABP7, han sido implicadas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. Comprender su papel en el metabolismo de los lípidos cerebrales puede proporcionar información sobre los mecanismos de la enfermedad y posibles objetivos terapéuticos. Neuroprotección : algunos estudios sugieren que las FABP, especialmente las FABP de tipo cerebral (B-FABP), pueden desempeñar un papel neuroprotector. La modulación de su expresión o actividad podría explorarse como una estrategia de neuroprotección en afecciones como el accidente cerebrovascular.
Marcadores de pronóstico : se ha observado una expresión alterada de ciertas FABP en varios cánceres. Pueden servir como marcadores de pronóstico y comprender su papel en el metabolismo de las células cancerosas podría abrir vías para terapias dirigidas. Administración de fármacos : las FABP se han explorado por su potencial en la administración dirigida de fármacos a las células cancerosas. La conjugación de agentes terapéuticos con moléculas que se unen a las FABP puede mejorar la administración de fármacos a las células cancerosas que expresan estas proteínas.
Biomarcadores de EII : las FABP, incluida la FABP intestinal (I-FABP), se han investigado como posibles biomarcadores de enfermedades inflamatorias intestinales. Los niveles elevados en suero pueden indicar daño de la mucosa intestinal.
Regeneración y reparación: Las FABP, como la FABP epidérmica (E-FABP), se expresan en las células de la piel y pueden desempeñar un papel en la regeneración de la piel y la cicatrización de heridas. Comprender sus funciones podría contribuir a estrategias para mejorar la reparación de tejidos.
Los miembros de esta familia incluyen: