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HSPA1A

La proteína de choque térmico de 70 kDa 1 , también denominada Hsp72, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSPA1A . [5] [6] Como miembro de la familia de la proteína de choque térmico 70 y una proteína chaperona , facilita el plegamiento adecuado de las proteínas recién traducidas y mal plegadas, así como estabiliza o degrada las proteínas mutantes. [5] [6] Además, Hsp72 también facilita la reparación del ADN. [7] Sus funciones contribuyen a los procesos biológicos que incluyen la transducción de señales , la apoptosis , la homeostasis de proteínas y el crecimiento y la diferenciación celular . [6] [8] Se ha asociado con una gran cantidad de cánceres , enfermedades neurodegenerativas , senescencia y envejecimiento celular y enfermedades inflamatorias como la diabetes mellitus tipo 2 y la artritis reumatoide . [9] [10] [8]

Estructura

Este gen sin intrones codifica una proteína de choque térmico de 70 kDa que es miembro de la familia de la proteína de choque térmico 70 (Hsp70). [5] Como proteína Hsp70, tiene un dominio de unión al sustrato de proteína C-terminal y un dominio de unión a ATP N-terminal . [11] [12] [13] El dominio de unión al sustrato consta de dos subdominios, un subdominio sándwich β de dos capas (SBDβ) y un subdominio α-helicoidal (SBDα), que están conectados por el bucle Lα,β. SBDβ contiene el bolsillo de unión del péptido mientras que SBDα sirve como tapa para cubrir la hendidura de unión del sustrato. El dominio de unión de ATP consta de cuatro subdominios divididos en dos lóbulos por un bolsillo de unión de ATP/ADP central. Los dos dominios terminales están unidos entre sí por una región conservada denominada bucle LL,1, que es fundamental para la regulación alostérica . Se cree que la región no estructurada al final del extremo C es el sitio de acoplamiento para las co-chaperonas . [13]

Función

Esta proteína es un miembro de la familia Hsp70. Junto con otras proteínas de choque térmico, esta proteína estabiliza las proteínas existentes contra la agregación y media el plegamiento de las proteínas recién traducidas en el citosol y en los orgánulos. [5] Para plegar adecuadamente las proteínas no nativas, esta proteína interactúa con los segmentos peptídicos hidrofóbicos de las proteínas de una manera controlada por ATP. Aunque el mecanismo exacto aún no está claro, existen al menos dos modos de acción alternativos: partición cinética y desdoblamiento local. En la partición cinética, las Hsp70 se unen y liberan repetidamente sustratos en ciclos que mantienen bajas concentraciones de sustrato libre. Esto previene eficazmente la agregación al tiempo que permite que las moléculas libres se plieguen al estado nativo. En el desdoblamiento local, los ciclos de unión y liberación inducen un desdoblamiento localizado en el sustrato, lo que ayuda a superar las barreras cinéticas para el plegamiento al estado nativo. [6] En última instancia, su papel en el plegamiento de proteínas contribuye a su función en la transducción de señales, la apoptosis, la homeostasis de proteínas y el crecimiento y la diferenciación celular. [6] [8]

Además del proceso de plegamiento, transporte y degradación de proteínas, este miembro de Hsp70 puede preservar la función de las proteínas mutantes. No obstante, los efectos de estas mutaciones aún pueden manifestarse cuando las chaperonas Hsp70 se ven abrumadas durante condiciones de estrés. [6] Hsp72 también protege contra el daño del ADN y participa en la reparación del ADN, incluida la reparación por escisión de bases (BER) y la reparación por escisión de nucleótidos (NER). [7] Además, esta proteína mejora la inmunidad tumoral específica de antígeno al facilitar una presentación de antígeno más eficiente a las células T citotóxicas . [8] También está involucrado en la vía ubiquitina - proteasoma a través de la interacción con la proteína de unión al ARN del elemento rico en AU 1. El gen está ubicado en la región de clase III del complejo mayor de histocompatibilidad , en un grupo con dos genes estrechamente relacionados que codifican proteínas similares. [5] Finalmente, la Hsp72 puede proteger contra la homeostasis metabólica alterada al inducir la producción de citocinas proinflamatorias , factor de necrosis tumoral-α , interleucina 1β e interleucina-6 en las células inmunes , reduciendo así la inflamación y mejorando la oxidación del músculo esquelético . [9] [14] Aunque en niveles muy bajos en condiciones normales, la expresión de HSP72 aumenta enormemente bajo estrés, protegiendo eficazmente a las células de los efectos adversos en varios estados patológicos. [15]

Además de su papel en la reparación del ADN, Hsp72 también está directamente involucrado en la apoptosis dependiente de caspasa al unirse a Apaf-1 , inhibiendo así la activación de la procaspasa-9 y la liberación del citocromo c . [11] Además, se ha observado que Hsp72 inhibe la apoptosis al prevenir la liberación de SMAC/Diablo y unirse a XIAP para prevenir su degradación. [12] Hsp72 también está involucrado en la apoptosis independiente de caspasa, ya que también se une a AIFM1 . [11]

Importancia clínica

Las proteínas miembros de Hsp70 son constituyentes apoptóticos importantes. Durante un proceso embriológico normal , o durante una lesión celular (como una lesión por isquemia-reperfusión durante ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares ) o durante desarrollos y procesos en el cáncer , una célula apoptótica sufre cambios estructurales que incluyen encogimiento celular, formación de ampollas en la membrana plasmática, condensación nuclear y fragmentación del ADN y el núcleo . A esto le sigue la fragmentación en cuerpos apoptóticos que son rápidamente eliminados por los fagocitos , evitando así una respuesta inflamatoria . [16] Es un modo de muerte celular definido por cambios morfológicos, bioquímicos y moleculares característicos. Primero se describió como una "necrosis por encogimiento", y luego este término fue reemplazado por apoptosis para enfatizar su papel opuesto a la mitosis en la cinética tisular. En etapas posteriores de la apoptosis, toda la célula se fragmenta, formando una serie de cuerpos apoptóticos delimitados por la membrana plasmática que contienen elementos nucleares o citoplasmáticos. El aspecto ultraestructural de la necrosis es muy diferente, siendo sus principales características la hinchazón mitocondrial, la rotura de la membrana plasmática y la desintegración celular. La apoptosis se produce en muchos procesos fisiológicos y patológicos . Desempeña un papel importante durante el desarrollo embrionario como muerte celular programada y acompaña a una variedad de procesos involutivos normales en los que sirve como mecanismo para eliminar células "no deseadas".

Las proteínas miembro de Hsp70, incluida Hsp72, inhiben la apoptosis al actuar sobre la vía dependiente de la caspasa y contra agentes inductores de apoptosis como el factor de necrosis tumoral-α (TNFα), estaurosporina y doxorrubicina . Esta función conduce a su participación en muchos procesos patológicos, como la oncogénesis, la neurodegeneración y la senescencia. En particular, la sobreexpresión de HSP72 se ha relacionado con el desarrollo de algunos cánceres, como el carcinoma hepatocelular , los cánceres gástricos , los cánceres de colon , los cánceres de mama y los cánceres de pulmón , lo que llevó a su uso como marcador pronóstico para estos cánceres. [8] Los niveles elevados de Hsp70 en las células tumorales pueden aumentar la malignidad y la resistencia a la terapia al complejar, y por lo tanto, estabilizar, las proteínas y productos oncofetales y transportarlos a sitios intracelulares, promoviendo así la proliferación de células tumorales. [6] [8] Como resultado, las estrategias de vacunas tumorales para Hsp70 han tenido mucho éxito en modelos animales y han progresado a ensayos clínicos. [8] Un tratamiento, una vacuna recombinada Hsp72/AFP, provocó una inmunidad protectora robusta contra tumores que expresaban AFP en experimentos con ratones. Por lo tanto, la vacuna es prometedora para tratar el carcinoma hepatocelular. [8] Alternativamente, la sobreexpresión de Hsp70 puede mitigar el daño de la isquemia - reperfusión en el músculo cardíaco, así como el daño de enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Huntington y las ataxias espinocerebelosas , y el envejecimiento y la senescencia celular, como se observó en centenarios sometidos a un desafío de choque térmico. [6] [17]

En la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), se ha demostrado que un activador de la Hsp72, una pequeña molécula, llamado BGP-15, mejora la sensibilidad a la insulina y la inflamación en un modelo de ratón resistente a la insulina, aumenta el volumen mitocondrial y mejora la homeostasis metabólica en un modelo de rata con T2DM. El BGP-15 ya ha pasado a la fase 2b de ensayos clínicos y hasta el momento no ha demostrado efectos secundarios. Aunque las primeras especulaciones consideraron que la expresión de Hsp72 podría estar afectando la sensibilidad a la insulina a través de una interacción directa con GLUT4, los estudios no pudieron verificar este vínculo. Los experimentos sí revelaron que la Hsp72 mejoraba la sensibilidad a la insulina al estimular la captación de glucosa durante una pinza hiperinsulínica-euglucémica en pacientes con T2DM. [9] Además, la Hsp72 se ha asociado con otra afección inflamatoria, la artritis reumatoide, y podría implementarse para ayudar a diagnosticar y controlar la actividad de la enfermedad en los pacientes. [10]

Interacciones

Se ha demostrado que HSPA1A interactúa con:

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

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