GFAP está estrechamente relacionado con los otros tres miembros de la familia IF no epiteliales de tipo III, vimentina , desmina y periferina , que participan en la estructura y función del citoesqueleto de la célula . Se cree que el GFAP ayuda a mantener la resistencia mecánica de los astrocitos [14], así como la forma de las células, pero su función exacta sigue siendo poco conocida, a pesar de la cantidad de estudios que lo utilizan como marcador celular . La proteína fue nombrada, aislada y caracterizada por primera vez por Lawrence F. Eng en 1969. [15] En los seres humanos, se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 . [dieciséis]
Estructura
Los filamentos intermedios de tipo III contienen tres dominios, denominados dominios de cabeza, bastón y cola. La secuencia de ADN específica para el dominio de bastón puede diferir entre los diferentes filamentos intermedios de tipo III, pero la estructura de la proteína está altamente conservada. Este dominio de varilla se enrolla alrededor del de otro filamento para formar un dímero , con el terminal N y el terminal C de cada filamento alineados. Los filamentos de tipo III como el GFAP son capaces de formar tanto homodímeros como heterodímeros ; GFAP puede polimerizar con otras proteínas de tipo III. [17] GFAP y otras proteínas IF de tipo III no pueden ensamblarse con queratinas , los filamentos intermedios de tipo I y II : en las células que expresan ambas proteínas, se forman dos redes de filamentos intermedios separadas, [18] que pueden permitir la especialización y una mayor variabilidad.
Para formar redes, los dímeros iniciales de GFAP se combinan para formar tetrámeros escalonados , [19] que son las subunidades básicas de un filamento intermedio . Dado que los dominios de bastón por sí solos in vitro no forman filamentos, los dominios de cabeza y cola no helicoidales son necesarios para la formación de filamentos. [17] Las regiones de la cabeza y la cola tienen una mayor variabilidad de secuencia y estructura. A pesar de esta mayor variabilidad, la cabeza de GFAP contiene dos argininas conservadas y un residuo aromático que se ha demostrado que son necesarios para un ensamblaje adecuado. [20]
Función en el sistema nervioso central.
La GFAP se expresa en el sistema nervioso central en las células de los astrocitos, y la concentración de GFAP difiere entre las diferentes regiones del SNC , donde los niveles más altos se encuentran en el bulbo raquídeo , la médula espinal cervical y el hipocampo . [6] [21] [22] Participa en muchos procesos importantes del SNC, incluida la comunicación celular y el funcionamiento de la barrera hematoencefálica .
Se ha demostrado que GFAP desempeña un papel en la mitosis al ajustar la red de filamentos presente en la célula. Durante la mitosis, hay un aumento en la cantidad de GFAP fosforilada y un movimiento de esta proteína modificada hacia el surco de escisión. [23] Hay diferentes conjuntos de quinasas en funcionamiento; La quinasa cdc2 actúa solo en la transición de la fase G2 , mientras que otras quinasas GFAP están activas solo en el surco de escisión . Esta especificidad de ubicación permite una regulación precisa de la distribución de GFAP a las células hijas. Los estudios también han demostrado que los ratones knockout para GFAP sufren múltiples procesos degenerativos que incluyen mielinización anormal , deterioro de la estructura de la sustancia blanca y deterioro funcional/estructural de la barrera hematoencefálica . [24] Estos datos sugieren que el GFAP es necesario para muchas funciones críticas en el SNC .
Se propone que GFAP desempeñe un papel en las interacciones entre astrocitos y neuronas , así como en la comunicación entre células . In vitro , utilizando ARN antisentido , los astrocitos que carecen de GFAP no forman las extensiones que suelen presentar las neuronas. [25] Los estudios también han demostrado que las células de Purkinje en ratones knockout para GFAP no exhiben una estructura normal, y estos ratones demuestran déficits en experimentos de acondicionamiento como la tarea de parpadear. [26] Los estudios bioquímicos de GFAP han demostrado la fosforilación dependiente de MgCl 2 y/o calcio / calmodulina en varios residuos de serina o treonina por PKC y PKA [27], que son dos quinasas importantes para la transducción citoplasmática de señales. Estos datos resaltan la importancia de GFAP para la comunicación entre células.
También se ha demostrado que la GFAP es importante en la reparación después de una lesión del SNC. Más específicamente por su papel en la formación de cicatrices gliales en multitud de localizaciones del SNC, incluidos el ojo [28] y el cerebro . [29]
La meningoencefalitis es la presentación clínica predominante de la astrocitopatía autoinmune GFAP en series de casos publicadas. [30] También puede aparecer asociado con encefalomielitis y parkinsonismo. [31]
Estados de enfermedad
Inmunotinción con GFAP en una neoplasia glial ( astrocitoma anaplásico )Inmunotinción con GFAP de un astrocito en cultivo celular en rojo y contratinción para vimentina en verde. GFAP y vimentina se colocalizan en filamentos intermedios citoplasmáticos , por lo que el astrocito aparece de color amarillo. El ADN nuclear se tiñe de azul con DAPI . Anticuerpos, preparación celular e imagen generada por EnCor Biotechnology Inc.
Existen múltiples trastornos asociados con una regulación inadecuada de GFAP, y las lesiones pueden hacer que las células gliales reaccionen de manera perjudicial. La cicatrización glial es consecuencia de varias afecciones neurodegenerativas , así como de lesiones que cortan el material neural. La cicatriz está formada por astrocitos que interactúan con el tejido fibroso para restablecer los márgenes gliales alrededor del núcleo central de la lesión [32] y está causada en parte por la regulación positiva de GFAP. [33]
Otra afección directamente relacionada con la GFAP es la enfermedad de Alexander , un trastorno genético poco común. Sus síntomas incluyen retraso mental y físico, demencia , agrandamiento del cerebro y la cabeza, espasticidad (rigidez de brazos y/o piernas) y convulsiones . [34] El mecanismo celular de la enfermedad es la presencia de acumulaciones citoplasmáticas que contienen GFAP y proteínas de choque térmico , conocidas como fibras de Rosenthal . [35] Se ha demostrado que las mutaciones en la región codificante de GFAP contribuyen a la acumulación de fibras de Rosenthal. [36] Se ha propuesto que algunas de estas mutaciones son perjudiciales para la formación del citoesqueleto , así como un aumento en la actividad de la caspasa 3 , [37] lo que conduciría a una mayor apoptosis de las células con estas mutaciones. Por tanto, la GFAP desempeña un papel importante en la patogénesis de la enfermedad de Alexander.
La abundancia generalmente alta de GFAP en el SNC ha generado un gran interés en el GFAP como biomarcador sanguíneo de lesión aguda del cerebro y la médula espinal en diferentes tipos de mecanismos de enfermedades, como la lesión cerebral traumática y la enfermedad cerebrovascular . [43] Los niveles sanguíneos elevados de GFAP también se encuentran en enfermedades neuroinflamatorias, como la esclerosis múltiple y la neuromielitis óptica , una enfermedad dirigida a los astrocitos. [43] En un estudio de 22 pacientes infantiles sometidos a oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), los niños con niveles anormalmente altos de GFAP tenían 13 veces más probabilidades de morir y 11 veces más probabilidades de sufrir lesiones cerebrales que los niños con niveles normales de GFAP. [44]
Interacciones
Se ha demostrado que la proteína ácida fibrilar glial interactúa con MEN1 [45] y PSEN1 . [46]
Isoformas
Aunque GFAP alfa es la única isoforma que puede ensamblarse homoméricamente, GFAP tiene 8 isoformas diferentes que etiquetan distintas subpoblaciones de astrocitos en el cerebro humano y de roedores. Estas isoformas incluyen GFAP kappa, GFAP +1 y el GFAP delta mejor investigado actualmente. El delta de GFAP parece estar relacionado con las células madre neurales (NSC) y puede estar involucrado en la migración. GFAP+1 es un anticuerpo que marca dos isoformas. Aunque supuestamente los astrocitos positivos para GFAP+1 no son astrocitos reactivos, tienen una amplia variedad de morfologías que incluyen procesos de hasta 0,95 mm (observados en el cerebro humano). La expresión de astrocitos positivos para GFAP+1 está relacionada con la vejez y la aparición de la patología de la EA . [47]
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000131095 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000020932 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ Isaacs A, Baker M, Wavrant-De Vrièze F, Hutton M (julio de 1998). "Determinación de la estructura genética de GFAP humano y ausencia de mutaciones en la región codificante asociadas a la demencia frontotemporal con parkinsonismo ligado al cromosoma 17". Genómica . 51 (1): 152-154. doi :10.1006/geno.1998.5360. PMID 9693047.
^ ab Jacque CM, Vinner C, Kujas M, Raoul M, Racadot J, Baumann NA (enero de 1978). "Determinación de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en tumores cerebrales humanos". Revista de Ciencias Neurológicas . 35 (1): 147-155. doi :10.1016/0022-510x(78)90107-7. PMID 624958. S2CID 10224197.
^ Roessmann U, Velasco ME, Sindely SD, Gambetti P (octubre de 1980). "Proteína ácida fibrilar glial (GFAP) en células ependimarias durante el desarrollo. Un estudio inmunocitoquímico". Investigación del cerebro . 200 (1): 13-21. doi :10.1016/0006-8993(80)91090-2. PMID 6998542. S2CID 38131934.
^ Buniatian G, Traub P, Albinus M, Beckers G, Buchmann A, Gebhardt R, Osswald H (enero de 1998). "La inmunorreactividad de la proteína ácida fibrilar glial en células mesangiales y podocitos de los glomérulos de riñón de rata in vivo y en cultivo". Biología de la Célula . 90 (1): 53–61. doi :10.1016/s0248-4900(98)80232-3. PMID 9691426. S2CID 31851422.
^ Maunoury R, Portier MM, Léonard N, McCormick D (diciembre de 1991). "Inmunorreactividad de la proteína ácida fibrilar glial en células suprarrenocorticales y de Leydig del hámster dorado sirio (Mesocricetus auratus)". Revista de Neuroinmunología . 35 (1–3): 119–129. doi :10.1016/0165-5728(91)90167-6. PMID 1720132. S2CID 3766335.
^ Davidoff MS, Middendorff R, Köfüncü E, Müller D, Jezek D, Holstein AF (2002). "Las células de Leydig del testículo humano poseen moléculas marcadoras de astrocitos y oligodendrocitos". Acta Histoquímica . 104 (1): 39–49. doi :10.1078/0065-1281-00630. PMID 11993850.
^ von Koskull H (1984). "Identificación rápida de células gliales en líquido amniótico humano con inmunofluorescencia indirecta". Acta citológica . 28 (4): 393–400. PMID 6205529.
^ Kasantikul V, Shuangshoti S (mayo de 1989). "Positividad a la proteína ácida fibrilar glial en hueso, cartílago y cordoma". Revista de Oncología Quirúrgica . 41 (1): 22-26. doi : 10.1002/jso.2930410109. PMID 2654484. S2CID 34069861.
^ Apte MV, Haber PS, Applegate TL, Norton ID, McCaughan GW, Korsten MA, et al. (Julio de 1998). "Células periacinares en forma de estrella en páncreas de rata: identificación, aislamiento y cultivo". Tripa . 43 (1): 128-133. doi :10.1136/gut.43.1.128. PMC 1727174 . PMID 9771417.
^ Cullen DK, Simon CM, LaPlaca MC (julio de 2007). "Inducción dependiente de la velocidad de deformación de astrogliosis reactiva y muerte celular en cocultivos tridimensionales neuronales-astrocíticos". Investigación del cerebro . 1158 : 103-115. doi : 10.1016/j.brainres.2007.04.070. PMC 3179863 . PMID 17555726.
^ Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL (octubre de 2000). "Proteína ácida fibrilar glial: GFAP-treinta y un años (1969-2000)". Investigación neuroquímica . 25 (9–10): 1439–1451. doi :10.1023/A:1007677003387. PMID 11059815. S2CID 9221868.
^ Bongcam-Rudloff E, Nistér M, Betsholtz C, Wang JL, Stenman G, Huebner K, et al. (Marzo de 1991). "Proteína ácida fibrilar glial humana: clonación de ADN complementario, localización de cromosomas y expresión de ARN mensajero en líneas celulares de glioma humano de diversos fenotipos". Investigación sobre el cáncer . 51 (5): 1553-1560. PMID 1847665.
^ ab Reeves SA, Helman LJ, Allison A, Israel MA (julio de 1989). "Clonación molecular y estructura primaria de la proteína ácida fibrilar glial humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 86 (13): 5178–5182. Código bibliográfico : 1989PNAS...86.5178R. doi : 10.1073/pnas.86.13.5178 . PMC 297581 . PMID 2740350.
^ McCormick MB, Coulombe PA, Fuchs E (junio de 1991). "Clasificación de redes IF: consecuencias del intercambio de dominio en el reconocimiento y montaje de IF". La revista de biología celular . 113 (5): 1111-1124. doi :10.1083/jcb.113.5.1111. PMC 2289006 . PMID 1710225.
^ Stewart M, Quinlan RA, Moir RD (julio de 1989). "Interacciones moleculares en paracristales de un fragmento correspondiente a la porción de varilla en espiral alfa de la proteína ácida fibrilar glial: evidencia de un empaquetamiento antiparalelo de moléculas y polimorfismo relacionado con la estructura del filamento intermedio". La revista de biología celular . 109 (1): 225–234. doi :10.1083/jcb.109.1.225. PMC 2115473 . PMID 2745549.
^ Fuchs E, Weber K (1994). "Filamentos intermedios: estructura, dinámica, función y enfermedad". Revista Anual de Bioquímica . 63 : 345–382. doi : 10.1146/annurev.bi.63.070194.002021. PMID 7979242.
^ Venkatesh K, Srikanth L, Vengamma B, Chandrasekhar C, Sanjeevkumar A, Mouleshwara Prasad BC, Sarma PV (2013). "Diferenciación in vitro de células CD34 + humanas cultivadas en astrocitos". Neurología India . 61 (4): 383–388. doi : 10.4103/0028-3886.117615 . PMID 24005729.
^ Sjölin K, Kultima K, Larsson A, Freyhult E, Zjukovskaja C, Alkass K, Burman J (junio de 2022). "Distribución de cinco proteínas neurogliales clínicamente importantes en el cerebro humano". Cerebro molecular . 15 (1): 52. doi : 10.1186/s13041-022-00935-6 . PMC 9241296 . PMID 35765081.
^ Tardy M, Fages C, Le Prince G, Rolland B, Nunez J (1990). "Regulación de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP) y de su ARNm codificante en el cerebro en desarrollo y en astrocitos cultivados". Aspectos moleculares del desarrollo y envejecimiento del sistema nervioso . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 265, págs. 41–52. doi :10.1007/978-1-4757-5876-4_4. ISBN978-1-4757-5878-8. PMID 2165732.
^ Liedtke W, Edelmann W, Bieri PL, Chiu FC, Cowan NJ, Kucherlapati R, Raine CS (octubre de 1996). "GFAP es necesario para la integridad de la arquitectura de la sustancia blanca del SNC y el mantenimiento de la mielinización a largo plazo". Neurona . 17 (4): 607–615. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80194-4 . PMID 8893019. S2CID 14714870.
^ Weinstein DE, Shelanski ML, Liem RK (marzo de 1991). "La supresión por ARNm antisentido demuestra un requisito de la proteína ácida fibrilar glial en la formación de procesos astrocíticos estables en respuesta a las neuronas". La revista de biología celular . 112 (6): 1205-1213. doi :10.1083/jcb.112.6.1205. PMC 2288905 . PMID 1999469.
^ Harrison BC, Mobley PL (enero de 1992). "Fosforilación de proteína ácida fibrilar glial y vimentina por actividad de proteína quinasa de filamento intermedio asociada al citoesqueleto en astrocitos". Revista de neuroquímica . 58 (1): 320–327. doi :10.1111/j.1471-4159.1992.tb09313.x. PMID 1727439. S2CID 28248825.
^ Tuccari G, Trombetta C, Giardinelli MM, Arena F, Barresi G (1986). "Distribución de proteína ácida fibrilar glial en retina humana normal y gliótica". Histoquímica Básica y Aplicada . 30 (4): 425–432. PMID 3548695.
^ Paetau A, Elovaara I, Paasivuo R, Virtanen I, Palo J, Haltia M (1985). "Los filamentos gliales son una fracción cerebral importante en la lipofuscinosis ceroide neuronal infantil". Acta Neuropatológica . 65 (3–4): 190–194. doi :10.1007/bf00686997. PMID 4038838. S2CID 1411700.
^ Allen A, Gulhar S, Haidari R, Martinez JP, Bekenstein J, DeLorenzo R, et al. (enero de 2020). "Astrocitopatía de proteína ácida fibrilar glial autoinmune que produce parálisis fláccida refractaria al tratamiento". Esclerosis múltiple y trastornos relacionados . 39 : 101924. doi : 10.1016/j.msard.2019.101924. PMID 31927153. S2CID 210166834.
^ Tomczak A, Su E, Tugizova M, Carlson AM, Kipp LB, Feng H, Han MH (diciembre de 2019). "Un caso de autoinmunidad astroglial GFAP que presenta parkinsonismo reversible". Esclerosis múltiple y trastornos relacionados . 39 : 101900. doi : 10.1016/j.msard.2019.101900. PMID 31881522. S2CID 209498996.
^ Bunge MB, Bunge RP, Ris H (mayo de 1961). "Estudio ultraestructural de remielinización en una lesión experimental en la médula espinal de un gato adulto". La Revista de Citología Biofísica y Bioquímica . 10 (1): 67–94. doi :10.1083/jcb.10.1.67. PMC 2225064 . PMID 13688845.
^ Smith ME, inglés LF (1987). "Proteína ácida fibrilar glial en encefalomielitis alérgica experimental recurrente crónica en ratones SJL / J". Revista de investigación en neurociencia . 18 (1): 203–208. doi :10.1002/jnr.490180129. PMID 3682026. S2CID 25610288.
^ HealthLink (25 de noviembre de 2007). "Enfermedad de Alejandro". Facultad de Medicina de Wisconsin. Archivado desde el original el 24 de febrero de 2007 . Consultado el 5 de marzo de 2007 .
^ Hagemann TL, Connor JX, Messing A (octubre de 2006). "Las mutaciones de la proteína ácida fibrilar glial asociadas a la enfermedad de Alexander en ratones inducen la formación de fibras de Rosenthal y una respuesta al estrés de la sustancia blanca". La Revista de Neurociencia . 26 (43): 11162–11173. doi :10.1523/JNEUROSCI.3260-06.2006. PMC 6674663 . PMID 17065456.
^ Brenner M, Johnson AB, Boespflug-Tanguy O, Rodríguez D, Goldman JE, Messing A (enero de 2001). "Las mutaciones en GFAP, que codifica la proteína ácida fibrilar glial, están asociadas con la enfermedad de Alexander". Genética de la Naturaleza . 27 (1): 117–120. doi :10.1038/83679. PMID 11138011. S2CID 10159452.
^ Chen YS, Lim SC, Chen MH, Quinlan RA, Perng MD (octubre de 2011). "La enfermedad de Alexander que causa mutaciones en el dominio C-terminal de GFAP es perjudicial tanto para el ensamblaje como para la formación de redes y tiene el potencial de activar la caspasa 3 y disminuir la viabilidad celular". Investigación con células experimentales . 317 (16): 2252–2266. doi :10.1016/j.yexcr.2011.06.017. PMC 4308095 . PMID 21756903.
^ ab Johnston-Wilson NL, Sims CD, Hofmann JP, Anderson L, Shore AD, Torrey EF, Yolken RH (marzo de 2000). "Alteraciones específicas de la enfermedad en las proteínas del cerebro de la corteza frontal en la esquizofrenia, el trastorno bipolar y el trastorno depresivo mayor. El Consorcio de Neuropatología de Stanley". Psiquiatría molecular . 5 (2): 142-149. doi : 10.1038/sj.mp.4000696 . PMID 10822341.
^ Cullen KM, Halliday GM (1994). "Los alcohólicos crónicos tienen una patología glial importante en el prosencéfalo y el diencéfalo". Alcohol y alcoholismo . 2 : 253–257. PMID 8974344.
^ Levi G, Patrizio M, Bernardo A, Petrucci TC, Agresti C (febrero de 1993). "La proteína de cubierta del virus de la inmunodeficiencia humana gp120 inhibe la regulación beta-adrenérgica de las funciones astroglial y microglial". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 90 (4): 1541-1545. Código bibliográfico : 1993PNAS...90.1541L. doi : 10.1073/pnas.90.4.1541 . PMC 45910 . PMID 8381971.
^ Kennedy PG, Major EO, Williams RK, Straus SE (diciembre de 1994). "Regulación negativa de la expresión de proteínas ácidas fibrilares gliales durante la infección aguda por el virus varicela-zoster lítico de astrocitos humanos cultivados". Virología . 205 (2): 558–562. doi :10.1006/viro.1994.1679. PMID 7975257. Archivado desde el original el 27 de abril de 2021 . Consultado el 26 de junio de 2019 .
^ Rinaman L, Card JP, Enquist LW (febrero de 1993). "Respuestas espaciotemporales de astrocitos, microglía ramificada y macrófagos cerebrales a la infección neuronal central por el virus de la pseudorrabia". La Revista de Neurociencia . 13 (2): 685–702. doi :10.1523/JNEUROSCI.13-02-00685.1993. PMC 6576625 . PMID 8381171.
^ ab Abdelhak A, Foschi M, Abu-Rumeileh S, Yue JK, D'Anna L, Huss A, et al. (Marzo de 2022). "GFAP en sangre como biomarcador emergente en trastornos del cerebro y la médula espinal". Reseñas de la naturaleza. Neurología . 18 (3): 158-172. doi : 10.1038/s41582-021-00616-3 . PMID 35115728. S2CID 246492708.
^ "Se descubrió que una proteína predice lesiones cerebrales en niños que reciben soporte vital ECMO". Centro Infantil Johns Hopkins . 19 de noviembre de 2010. Archivado desde el original el 9 de marzo de 2012 . Consultado el 11 de diciembre de 2010 .
^ López-Egido J, Cunningham J, Berg M, Oberg K, Bongcam-Rudloff E, Gobl A (agosto de 2002). "La interacción de la menina con la proteína ácida fibrilar glial y la vimentina sugiere un papel de la red de filamentos intermedios en la regulación de la actividad de la menina". Investigación con células experimentales . 278 (2): 175–183. doi :10.1006/excr.2002.5575. PMID 12169273.
^ Nielsen AL, Holm IE, Johansen M, Bonven B, Jørgensen P, Jørgensen AL (agosto de 2002). "Una nueva variante de empalme de la proteína ácida fibrilar glial, GFAP épsilon, interactúa con las proteínas presenilina". La Revista de Química Biológica . 277 (33): 29983–29991. doi : 10.1074/jbc.M112121200 . PMID 12058025.
^ Middeldorp J, Hol EM (marzo de 2011). "GFAP en salud y enfermedad". Avances en Neurobiología . 93 (3): 421–443. doi :10.1016/j.pneurobio.2011.01.005. PMID 21219963. S2CID 41192525.
Otras lecturas
Cáceres-Marzal C, Vaquerizo J, Galán E, Fernández S (octubre de 2006). "Disfunción mitocondrial temprana en un bebé con enfermedad de Alexander". Neurología Pediátrica . 35 (4): 293–296. doi :10.1016/j.pediatrneurol.2006.03.010. PMID 16996408.
enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la enfermedad de Alexander Archivado el 18 de enero de 2017 en Wayback Machine.