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La fabricación de productos farmacéuticos es el proceso de síntesis a escala industrial de medicamentos como parte de la industria farmacéutica . El proceso de fabricación de medicamentos se puede dividir en una serie de operaciones unitarias , como molienda , granulación , recubrimiento , prensado de comprimidos y otras.
Si bien un laboratorio puede utilizar hielo seco como agente de enfriamiento para lograr una reacción selectiva, este proceso se complica a escala industrial. El costo de enfriar un reactor típico a esta temperatura es alto y la viscosidad de los reactivos también suele aumentar a medida que baja la temperatura, lo que dificulta la mezcla. Esto genera costos adicionales para agitar con más fuerza y reemplazar piezas con mayor frecuencia, o da como resultado una reacción no homogénea. Finalmente, las temperaturas más bajas pueden provocar la formación de costras de reactivos, intermediarios y subproductos en el recipiente de reacción con el tiempo, lo que afectará la pureza del producto. [1]
Diferentes proporciones estequiométricas de reactivos pueden dar como resultado diferentes proporciones de productos formados. A escala industrial, agregar una gran cantidad de reactivo A al reactivo B puede llevar tiempo. Durante este proceso, el reactivo A que se agrega queda expuesto a una cantidad estequiométrica mucho mayor de reactivo B hasta que se agrega todo, y este desequilibrio puede provocar que el reactivo A reaccione prematuramente y que los productos posteriores también reaccionen con el enorme exceso de reactivo B. [1]
A escala industrial, resulta importante decidir si se añade un disolvente orgánico al disolvente acuoso o viceversa. Según los disolventes utilizados, pueden formarse emulsiones y el tiempo necesario para que las capas se separen puede ser mayor si la mezcla entre disolventes no es óptima. Al añadir un disolvente orgánico al acuoso, se debe tener en cuenta de nuevo la estequiometría, ya que el exceso de agua podría hidrolizar los compuestos orgánicos en condiciones apenas ácidas o básicas. En un ámbito aún más amplio, la ubicación de la planta química puede influir en la temperatura ambiente del recipiente de reacción. Una diferencia de incluso un par de grados puede dar lugar a niveles de extracción muy diferentes entre plantas situadas en distintos países. [1]
En la fabricación continua, las materias primas y la energía de entrada se introducen en el sistema a una velocidad constante y, al mismo tiempo, se logra una extracción constante de los productos de salida. El rendimiento del proceso depende en gran medida de la estabilidad del caudal de material. Para los procesos continuos basados en polvo, es fundamental introducir polvos de forma constante y precisa en las operaciones unitarias posteriores de la línea de proceso, ya que la alimentación suele ser la primera operación unitaria. [2] Los alimentadores se han diseñado para lograr fiabilidad de rendimiento, precisión de la velocidad de alimentación y perturbaciones mínimas. La entrega precisa y constante de materiales mediante alimentadores bien diseñados garantiza la estabilidad general del proceso. Los alimentadores por pérdida de peso (LIW) se seleccionan para la fabricación farmacéutica. Los alimentadores por pérdida de peso (LIW) controlan la dispensación de material por peso a una velocidad precisa y, a menudo, se seleccionan para minimizar la variabilidad del caudal que provoca el cambio del nivel de llenado y la densidad aparente del material. Es importante destacar que el rendimiento de la alimentación depende en gran medida de las propiedades de flujo del polvo. [3] [4]
En la industria farmacéutica, se puede mezclar una amplia gama de excipientes junto con el ingrediente farmacéutico activo para crear la mezcla final utilizada para fabricar la forma farmacéutica sólida. La gama de materiales que se pueden mezclar (excipientes, API) presenta una serie de variables que se deben abordar para lograr los atributos de calidad del producto objetivo. Estas variables pueden incluir la distribución del tamaño de partícula (incluidos agregados o grumos de material), la forma de la partícula (esferas, varillas, cubos, placas e irregulares), la presencia de humedad (u otros compuestos volátiles), las propiedades de la superficie de la partícula (rugosidad, cohesión) y las propiedades de flujo del polvo. [5] [ páginas necesarias ]
Durante el proceso de fabricación de medicamentos, a menudo se requiere la molienda para reducir el tamaño promedio de las partículas en un polvo de medicamento. Existen varias razones para esto, entre ellas, aumentar la homogeneidad y la uniformidad de la dosis, aumentar la biodisponibilidad y aumentar la solubilidad del compuesto del medicamento. [6] En algunos casos, se realiza una mezcla repetida de polvos seguida de molienda para mejorar la capacidad de fabricación de las mezclas.
En general, existen dos tipos de granulación: granulación húmeda y granulación seca. La granulación puede considerarse como lo opuesto a la molienda; es el proceso mediante el cual las partículas pequeñas se unen para formar partículas más grandes, llamadas gránulos. La granulación se utiliza por varias razones. La granulación evita la "desmezcla" de los componentes de la mezcla, al crear un gránulo que contiene todos los componentes en las proporciones requeridas, mejora las características de flujo de los polvos (porque las partículas pequeñas no fluyen bien) y mejora las propiedades de compactación para la formación de comprimidos. [7]
La extrusión por fusión en caliente se utiliza en el procesamiento de dosis orales sólidas farmacéuticas para permitir la administración de medicamentos con baja solubilidad y biodisponibilidad. Se ha demostrado que la extrusión por fusión en caliente dispersa molecularmente medicamentos poco solubles en un portador de polímero, lo que aumenta las tasas de disolución y la biodisponibilidad. El proceso implica la aplicación de calor, presión y agitación para mezclar los materiales y "extrudirlos" a través de una matriz. Las extrusoras de alto cizallamiento de doble tornillo mezclan los materiales y, al mismo tiempo, rompen las partículas. Las partículas resultantes se pueden mezclar y comprimir en comprimidos o envasar en cápsulas. [8]
La documentación de las actividades de los fabricantes farmacéuticos es una tarea que requiere una licencia para operar y que respalda tanto la calidad del producto fabricado como la satisfacción de los reguladores que supervisan las operaciones de fabricación y determinan si un proceso de fabricación puede continuar o debe terminarse y remediarse.
Un archivo maestro de sitio es un documento en la industria farmacéutica que proporciona información sobre la producción y el control de las operaciones de fabricación . El documento es creado por un fabricante. [9] El archivo maestro de sitio contiene información GMP específica y objetiva sobre la producción y el control de las operaciones de fabricación farmacéutica llevadas a cabo en el sitio nombrado y cualquier operación estrechamente integrada en edificios adyacentes y cercanos. Si solo se lleva a cabo una parte de una operación farmacéutica en el sitio, el archivo maestro de sitio debe describir solo esas operaciones, por ejemplo, análisis, empaquetado. [10]