La enfermedad de la unión neuromuscular es una afección médica en la que la conducción normal a través de la unión neuromuscular no funciona correctamente. [1]
En enfermedades como la miastenia gravis , el potencial de placa terminal (PPE) no logra activar eficazmente la fibra muscular debido a una reacción autoinmune contra los receptores de acetilcolina , lo que resulta en debilidad muscular y fatiga. [2]
La miastenia gravis es causada más comúnmente por autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina. Recientemente se ha descubierto que una segunda categoría de miastenia gravis se debe a autoanticuerpos contra MuSK . Una afección diferente, el síndrome miasténico de Lambert-Eaton , generalmente se asocia con anticuerpos presinápticos contra el canal de calcio dependiente de voltaje . Es posible que estas afecciones coexistan. [3]
La unión neuromuscular es una sinapsis especializada entre una neurona y el músculo que inerva. Permite que las señales eferentes del sistema nervioso contraigan las fibras musculares y hagan que se contraigan. En los vertebrados, la unión neuromuscular siempre es excitatoria, por lo que para detener la contracción del músculo, la inhibición debe ocurrir a nivel de la neurona motora eferente. En otras palabras, la inhibición debe ocurrir a nivel de la médula espinal. [ cita requerida ]
La liberación de vesículas de acetilcolina de la terminal presináptica ocurre solo después de una despolarización adecuada del nervio eferente. Una vez que un potencial de acción del nervio motor alcanza la terminal nerviosa presináptica, provoca un aumento en la concentración intracelular de calcio al provocar un aumento en la conductancia iónica a través de canales de calcio dependientes de voltaje. Este aumento en la concentración de calcio permite que las vesículas de acetilcolina se fusionen con la membrana plasmática en la membrana presináptica, en un proceso llamado exocitosis , liberando así acetilcolina en la sinapsis. Una vez que la acetilcolina está presente en la sinapsis, es capaz de unirse a los receptores nicotínicos de acetilcolina aumentando la conductancia de ciertos cationes, sodio y potasio en la membrana postsináptica y produciendo una corriente final excitatoria. A medida que los cationes fluyen hacia la célula postsináptica, esto provoca una despolarización, ya que el voltaje de la membrana aumenta por encima del potencial de reposo normal . Si la señal es de suficiente magnitud, se generará un potencial de acción postsinápticamente. El potencial de acción se propagará a través del sarcolema hacia el interior de las fibras musculares, lo que finalmente provocará un aumento de los niveles intracelulares de calcio y, posteriormente, iniciará el proceso de acoplamiento excitación-contracción . Una vez que comienza el acoplamiento, permite que los sarcómeros de los músculos se acorten, lo que conduce a la contracción del músculo. [ cita requerida ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular son resultado de un mal funcionamiento de uno o más pasos de la vía mencionada anteriormente. Como resultado, el funcionamiento normal puede verse inhibido total o parcialmente, y los síntomas se presentan principalmente como problemas de movilidad y contracción muscular, como es de esperar en los trastornos de las placas motoras terminales. Las enfermedades de la unión neuromuscular también pueden denominarse enfermedades o trastornos de las placas terminales. [ cita requerida ]
Entre las enfermedades neuromusculares, algunas pueden ser enfermedades autoinmunes o trastornos hereditarios. Pueden afectar tanto a los mecanismos presinápticos como a los postsinápticos, impidiendo que la unión funcione normalmente. Las enfermedades más estudiadas que afectan al receptor de acetilcolina humano son la miastenia gravis y algunas formas de síndrome miasténico congénito . Otras enfermedades incluyen el síndrome de Lambert-Eaton y el botulismo . [ cita requerida ]
Existen dos formas de clasificar las enfermedades neuromusculares. La primera se basa en su mecanismo de acción, o cómo la acción de las enfermedades afecta el funcionamiento normal (ya sea a través de mutaciones en los genes o vías más directas como el envenenamiento). Esta categoría divide las enfermedades neuromusculares en tres grandes categorías: enfermedades inmunomediadas , síndromes tóxicos/metabólicos y congénitos. [ cita requerida ]
El segundo método de clasificación divide las enfermedades según la localización de su alteración. En la unión neuromuscular, las enfermedades actuarán sobre la membrana presináptica de la neurona motora, la sinapsis que separa la neurona motora de la fibra muscular, o sobre la membrana postsináptica (la fibra muscular).
Las enfermedades inmunomediadas incluyen una variedad de enfermedades que no solo afectan la unión neuromuscular. Los trastornos inmunomediados varían desde problemas simples y comunes como las alergias hasta trastornos como el VIH/SIDA . Dentro de esta clasificación, los trastornos autoinmunes se consideran un subconjunto de los síndromes inmunomediados. Las enfermedades autoinmunes ocurren cuando el sistema inmunológico del cuerpo comienza a atacar a sus propias células, lo que a menudo causa efectos nocivos. [ cita requerida ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular presentes en este subconjunto son la miastenia gravis y el síndrome de Lambert-Eaton. (referencia 26) En cada una de estas enfermedades, un receptor u otra proteína esencial para el funcionamiento normal de la unión es el blanco de los anticuerpos en un ataque autoinmune del cuerpo. [ cita requerida ]
Las enfermedades metabólicas suelen ser resultado del funcionamiento anormal de uno de los procesos metabólicos necesarios para la producción y utilización regular de energía en una célula. Esto puede ocurrir por daño o desactivación de una enzima importante, o cuando un sistema de retroalimentación funciona de manera anormal. Las enfermedades tóxicas son resultado de una forma de veneno que afecta el funcionamiento de la unión neuromuscular. Lo más común es que el origen del problema sea el veneno o veneno animal u otras sustancias tóxicas. [ cita requerida ]
Las enfermedades de la unión neuromuscular de esta categoría incluyen el envenenamiento por veneno de serpiente, el botulismo, el envenenamiento por artrópodos, los organofosforados y la hipermagnesemia . (Referencia 13) Los organofosforados están presentes en muchos insecticidas y herbicidas. También son la base de muchos gases nerviosos. (Referencia 27) La hipermagnesemia es una afección en la que el equilibrio de magnesio en el cuerpo es inestable y las concentraciones son más altas que los valores basales normales. (Referencia 28)
Los síndromes congénitos que afectan la unión neuromuscular se consideran una forma muy rara de enfermedad, que se presenta en 1 de cada 200.000 personas en el Reino Unido. (referencia 29) Se trata de trastornos hereditarios. Los síntomas se observan de forma temprana, ya que los individuos afectados son portadores de la mutación desde el nacimiento. Los síndromes congénitos suelen clasificarse según la ubicación de los productos genéticos afectados. Los síndromes congénitos pueden tener múltiples dianas que afecten a las partes presinápticas, sinápticas o postsinápticas de la unión neuromuscular. (referencia 30) Por ejemplo, si la proteína que funciona mal o está inactiva es la acetilcolinesterasa , se clasificaría como un síndrome congénito de sinapsis. (referencia 29)
Las enfermedades que actúan sobre la membrana presináptica son la neuromiotonía autoinmune, el síndrome de Lambert-Eaton, la miastenia gravis congénita y el botulismo. (referencia 5) Todos estos trastornos afectan negativamente a la membrana presináptica de alguna manera. La neuromiotonía hace que los anticuerpos dañen la función normal de los canales rectificadores de potasio, mientras que el síndrome de Lambert-Eaton hace que los anticuerpos ataquen los canales de calcio presinápticos. (referencia 7) La miastenia gravis congénita es un grupo grande de enfermedades, ya que los defectos genéticos pueden afectar cualquier punto en la cadena de eventos que conducen a una transmisión exitosa a través de la unión. Un tipo descubierto de miastenia gravis congénita puede afectar la unión presinápticamente por una mutación en el gen que codifica la colina acetil transferasa. (referencia 29) Esta proteína es una enzima que se encarga de catalizar la reacción que combina la acetil-coenzima A con la colina, produciendo acetilcolina. (referencia 31)
Existen muchos mecanismos por los cuales la función presináptica puede verse afectada. La mayoría de las veces esto causa una disminución en la liberación de acetilcolina. También puede afectar la exocitosis de las vesículas al interferir con el complejo que guía la fusión de las vesículas y la liberación de su contenido. El mecanismo de acción también puede afectar los canales de calcio que inducen la exocitosis de las vesículas. Otros canales iónicos también pueden verse alterados, como los canales de potasio, lo que causa una repolarización ineficiente en la membrana presináptica, como en la neuromiotonía. (referencia 5)
En la hendidura sináptica, el neurotransmisor normalmente se difunde a través de la sinapsis para finalmente contactar con los receptores postsinápticos. Sin embargo, después de salir de la membrana presináptica, los neurotransmisores pueden verse obstaculizados por un subconjunto de enfermedades que interfieren con la transmisión del neurotransmisor a través de la sinapsis. El mecanismo actualmente conocido que opera a través de la hendidura sináptica causando deterioro del funcionamiento normal es otra miastenia gravis congénita. (referencia 7) Este mecanismo es la única enfermedad actualmente conocida que actúa sobre la sinapsis. (referencia 12) Actúa al alterar la función de la enzima que descompone la acetilcolina haciendo que se vuelva muy hipertónica en la sinapsis. (referencia 12) Este aumento de acetilcolina en la sinapsis altera el funcionamiento normal de la unión. (referencia 32) (referencia 33)
La mayor cantidad de enfermedades afectan la unión neuromuscular postsinápticamente. En otras palabras, es la más susceptible a la intervención negativa. (Referencia 7) Los objetivos de estas enfermedades postsinápticas pueden ser múltiples proteínas diferentes. La miastenia gravis inmunomediada es la más común, afectando a los receptores de acetilcolina en la membrana postsináptica. (Referencia 35) Todas las enfermedades que afectan la membrana postsináptica son formas de miastenia gravis. (Referencia 5) Aquí hay una lista de las enfermedades: miastenia gravis, miastenia gravis neonatal, miastenia gravis inducida por fármacos y varios tipos de miastenia congénita donde el producto del gen mutado es una proteína postsináptica (referencia renombrada de 5)
La miastenia gravis es la enfermedad neuromuscular más frecuente que afecta la función de la placa terminal en los pacientes. Se presenta en 1 persona de cada 10.000 en la población y suele aparecer en individuos jóvenes o mayores. (referencia 14)
La miastenia gravis adquirida es la enfermedad de la unión neuromuscular más común. (referencia 7) Patrick y Lindstrom hicieron observaciones importantes en 1973 cuando descubrieron que los anticuerpos que atacaban a los receptores de acetilcolina estaban presentes en alrededor del 85% de los casos de miastenia gravis. (referencia renombrada forma 13) (referencia 36) Las enfermedades restantes también fueron resultado de ataques de anticuerpos a proteínas vitales, pero en lugar del receptor de acetilcolina, los culpables fueron MuSK, una quinasa sérica específica del músculo, y la proteína relacionada con el receptor de lipoproteínas. (referencia 36) Por lo tanto, estos mecanismos describen la miastenia gravis adquirida, y no congénita, que afecta a estas proteínas vitales mediante una respuesta inmunológica contra los autoantígenos. Los casos que no son causados por anticuerpos contra los receptores de acetilcolina se denominan por convención miastenia grave seronegativa. (referencia 37) El término seronegativo surgió porque los científicos hacían pruebas de anticuerpos contra los receptores de acetilcolina en pacientes con miastenia grave, lo que daba resultados negativos en las pruebas de suero. Esto no implica que no haya anticuerpos presentes, sino que esta terminología solo se utilizó porque los científicos hacían pruebas para el antígeno equivocado. (referencia 36) (referencia 38)
La miastenia gravis neonatal transitoria es una enfermedad muy rara en la que una madre con miastenia gravis transmite sus anticuerpos inductores de miastenia gravis a su feto a través de la placenta, lo que hace que el feto nazca con anticuerpos que se adhieren a los autoantígenos en la unión neuromuscular. (referencia 12) La mayoría de los casos de miastenia gravis neonatal transitoria se resuelven cuando estos anticuerpos se disipan, es decir, entre 2 y 4 meses. [4]
La miastenia grave inducida por fármacos también es una enfermedad muy rara en la que los fármacos farmacológicos provocan un bloqueo o alteración de la maquinaria de la articulación neuromuscular. (Referencia 12) Robert W. Barrons resume las posibles causas de la miastenia grave inducida por fármacos: "La prednisona fue la causa más frecuente de agravamiento de la miastenia grave, y la D-penicilamina fue la más frecuente asociada al síndrome miasténico. La mayor frecuencia de bloqueo neuromuscular inducido por fármacos se observó en la depresión respiratoria posoperatoria inducida por aminoglucósidos. Sin embargo, los fármacos que tienen más probabilidades de afectar negativamente a los pacientes miasténicos son los utilizados en el tratamiento de la enfermedad. Entre ellos se incluyen el uso excesivo de fármacos anticolinesterásicos, prednisona en dosis altas y anestesia y bloqueadores neuromusculares para la timectomía". (Referencia 39)
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS) es similar a la miastenia gravis en que es una respuesta inmunomediada que actúa contra una proteína específica en la unión neuromuscular. [5] La diferencia es que el LEMS es el resultado de una respuesta autoinmune en los canales de calcio dependientes de voltaje de la membrana presináptica. (referencia 14) Los anticuerpos atacan los canales de calcio dependientes de voltaje del tipo P/Q. (referencia 35) La actividad anormal de este canal iónico, que generalmente inicia el proceso de vesículas de acetilcolina desde la membrana presináptica una vez que la membrana está suficientemente despolarizada, hace que se libere menos acetilcolina en la sinapsis. (referencia 12) El LEMS es aproximadamente 20 veces más raro que la miastenia gravis. (referencia 40)
El LEMS también se diferencia de la miastenia gravis en que generalmente se asocia con cáncer de pulmón de células pequeñas, que está presente en el 60% de los pacientes. (referencia 40) Parece que a medida que se desarrolla el cáncer, el cuerpo comenzará a desarrollar anticuerpos contra el cáncer y, en algunos casos, los anticuerpos también pueden atacar los canales de calcio presentes en la membrana presináptica. (referencia 12) En los casos en que no hay cáncer presente en el paciente, generalmente hay una enfermedad autoinmune subyacente diferente que hace que el sistema inmunológico se vuelva hiperactivo y ataque a sus propios antígenos. (referencia 40)
La neuromiotonía se clasifica en tres tipos. (referencia 14) La forma más común de esta enfermedad es la neuromiotonía adquirida, que es el resultado de un ataque autoinmune a los canales rectificadores de potasio dependientes del voltaje. (referencia 12) Esto hace que la membrana presináptica permanezca hiperpolarizada, lo que dificulta que se produzcan despolarizaciones adecuadas. (referencia 5)
Se trata del síndrome miasténico congénito más complejo y diverso. (referencia 29) Dado que se trata de un trastorno genético, existen infinitas posibilidades de genes que podrían mutar de diferentes formas y alterar el funcionamiento normal de la unión neuromuscular. Se han especificado alrededor de 11 genes diana. (referencia 3) Su prevalencia en la población es muy difícil de medir, ya que se trata de un trastorno genético poco frecuente que se presenta como un trastorno de la unión neuromuscular, pero en el Reino Unido, las estimaciones son de 1 en 200.000 de la población. (referencia 29) Los principales signos que indican un síndrome congénito son los síntomas presentes al nacer, como la debilidad y una respuesta depresiva a la estimulación nerviosa repetitiva. (referencia 29)
Como la enfermedad es de naturaleza genética y no está inmunomediada, cualquier prueba de suero resultará negativa, ya que la miastenia congénita no es el resultado de anticuerpos que atacan las proteínas vitales de la NMJ. (referencia 7) El conocimiento de esta enfermedad es muy plástico, ya que se podrían descubrir nuevos genes que podrían verse "afectados" (¿afectados? ¿efectivos?) a medida que obtengamos más conocimientos sobre los diferentes tipos.
La neurotoxina puede actuar sobre la unión neuromuscular tanto postsinápticamente como presinápticamente, ya que hay varias formas diferentes de toxinas a las que la unión neuromuscular es sensible. (referencia 14) Los mecanismos de acción comunes incluyen el bloqueo de la liberación de acetilcolina en la sinapsis a través de la inhibición de la proteína SNARE, lo que hace que la unión neuromuscular pierda su función. (referencia 12)
Inhibidores de la colinesterasa en AChR