Las reducciones con hidruros de alcoxialuminio y metal son reacciones químicas que implican la hidrogenación neta de un compuesto insaturado o el reemplazo de un grupo funcional reducible con hidrógeno mediante reactivos de hidruro de alcoxialuminio y metal. [1] [2]
El borohidruro de sodio y el hidruro de litio y aluminio se utilizan comúnmente para la reducción de compuestos orgánicos. [3] [4] Estos dos reactivos se encuentran en los extremos de la reactividad: mientras que el hidruro de litio y aluminio reacciona con casi todos los grupos funcionales reducibles, el borohidruro de sodio reacciona con un rango mucho más limitado de grupos funcionales . Se puede lograr una reactividad disminuida o mejorada mediante el reemplazo de uno o más de los hidrógenos en estos reactivos con grupos alcoxi.
Además, la sustitución de hidrógeno por grupos alcoxi quirales en estos reactivos permite reducciones asimétricas. [5] Aunque los métodos que involucran cantidades estequiométricas de hidruros metálicos quirales han sido reemplazados en los tiempos modernos por reducciones catalíticas enantioselectivas , son de interés histórico como ejemplos tempranos de reacciones estereoselectivas.
La siguiente tabla resume las reducciones que se pueden llevar a cabo con una variedad de hidruros y borohidruros de aluminio metálico. El símbolo "+" indica que se produce la reducción, "-" indica que no se produce la reducción, "±" indica que la reducción depende de la estructura del sustrato y "0" indica la falta de información bibliográfica.
Se cree que la reducción por hidruros de alcoxialuminio en la mayoría de los casos se realiza mediante un mecanismo polar. [6] La transferencia de hidruro al sustrato orgánico genera un anión orgánico, que se neutraliza ya sea mediante un solvente prótico o mediante un tratamiento ácido.
Las reducciones de compuestos carbonílicos α,β-insaturados pueden ocurrir en un sentido 1,2 (adición directa) o en un sentido 1,4 (adición conjugada). La tendencia a la adición en un sentido 1,4 está correlacionada con la suavidad del reactivo hidruro según la teoría ácido-base duro-blando de Pearson. [7] Los resultados experimentales concuerdan con la teoría: los reactivos hidruro más blandos proporcionan mayores rendimientos del producto de reducción conjugada. [8]
Se sabe que algunos sustratos, incluidas las diarilcetonas, [9] los diarilalquenos, [10] y el antraceno , [11] sufren reducción mediante vías de transferencia de un solo electrón con hidruro de litio y aluminio.
Los reactivos de hidruro de alcoxilaluminio metálico están bien caracterizados en un número limitado de casos. [12] La caracterización precisa se complica en algunos casos por la desproporción, que convierte los hidruros de alcoxilaluminio en alcoxialuminatos e hidruro de aluminio metálico: [13]
El origen de la diastereoselectividad en las reducciones de cetonas quirales ha sido ampliamente analizado y modelado. [14] [15] Según un modelo propuesto por Felkin, [16] la diastereoselectividad está controlada por la energía relativa de los tres estados de transición I , II y III . El estado de transición I se favorece en ausencia de grupos polares en el carbono α, y la estereoselectividad aumenta a medida que aumenta el tamaño del sustituyente de cetona aquiral (R). El estado de transición III se favorece para las reducciones de cetonas alquílicas en las que RM es un grupo atractor de electrones, porque el nucleófilo y el sustituyente atractor de electrones prefieren estar lo más alejados posible entre sí.
También se ha estudiado la diastereoselectividad en las reducciones de cetonas cíclicas. Las cetonas conformacionalmente flexibles sufren un ataque axial por el reactivo hidruro, lo que conduce al alcohol ecuatorial. Las cetonas cíclicas rígidas, por otro lado, sufren principalmente un ataque ecuatorial para producir el alcohol axial. El ataque ecuatorial preferencial en cetonas rígidas se ha racionalizado invocando el "control del enfoque estérico": un enfoque ecuatorial del reactivo hidruro está menos impedido estéricamente que un enfoque axial. [17] La preferencia por el ataque axial en cetonas cíclicas conformacionalmente flexibles se ha abordado mediante un modelo propuesto por Felkin y Anh. [18] [19] El estado de transición para el ataque axial ( IV ) sufre de tensión estérica entre cualquier sustituyente axial y el reactivo hidruro entrante. El estado de transición para el ataque ecuatorial ( V ) sufre de tensión torsional entre el reactivo hidruro entrante y los hidrógenos ecuatoriales adyacentes. La diferencia entre estas dos energías de deformación determina qué dirección de ataque se favorece y, cuando R es pequeño, la deformación torsional en V domina y se favorece el producto de alcohol ecuatorial.
Los reactivos de hidruro de alcoxialuminio y otros reactivos de hidruro estrechamente relacionados reducen una amplia variedad de grupos funcionales , a menudo con buena selectividad. Esta sección, organizada por grupo funcional, cubre los métodos más comunes o sintéticamente útiles para la reducción de compuestos orgánicos con hidruro de alcoxialuminio .
Se pueden lograr muchas reducciones selectivas de compuestos carbonílicos aprovechando los perfiles de reactividad únicos de los hidruros de alcoxilaluminio metálicos. Por ejemplo, el hidruro de litio tri- terc -butoxi)aluminio (LTBA) reduce aldehídos y cetonas selectivamente en presencia de ésteres, con los que reacciona de manera extremadamente lenta. [20]
Las cetonas α,β-insaturadas pueden reducirse selectivamente en un sentido 1,2 o 1,4 mediante una elección juiciosa del agente reductor. El uso de hidruro de litio y trimetoxialuminio relativamente libre da como resultado una adición directa casi cuantitativa al grupo carbonilo (Ec. ( 9 )). [21] Por otro lado, el uso del reactivo voluminoso LTBA conduce a un alto rendimiento del producto de adición conjugada (Ec. ( 10 )). [22]
La escisión de éteres es difícil de lograr con la mayoría de los reactivos de hidruro. Sin embargo, la desbencilación de éteres de arilo bencílicos se puede lograr con SMEAH. [23] Este protocolo es una alternativa útil a los métodos que requieren ácido o hidrogenólisis (por ejemplo, Pd/C y gas hidrógeno).
Los epóxidos son generalmente atacados por hidruros de alcoxialuminio en la posición menos sustituida. Un grupo hidroxilo cercano puede facilitar la entrega intramolecular del reactivo hidruro, permitiendo la apertura selectiva de epóxidos 1,2-disustituidos en la posición más cercana al grupo hidroxilo. [24] La configuración en el carbono intacto del epóxido se conserva.
Los compuestos carbonílicos insaturados pueden reducirse a alcoholes saturados o insaturados mediante reactivos de hidruro de alcoxialuminio. La adición de un aldehído insaturado a una solución de Red-Al proporcionó el alcohol saturado; la adición inversa produjo el producto de alcohol insaturado. [25]
Los alquenos sufren hidroaluminización en presencia de algunos hidruros de alcoxialuminio. [26] En una aplicación relacionada, NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 (dihidruro de sodio bis(metoxietoxi) aluminio, SMEAH o Red-Al) reacciona con dicloruro de zirconoceno para producir hidruro de cloruro de zirconoceno (reactivo de Schwartz). Los alquenos sufren hidrocirconación en presencia de este reactivo, lo que produce productos funcionalizados después de extinguirse con un electrófilo. [27]
Los grupos funcionales que contienen heteroátomos distintos del oxígeno también pueden reducirse a los hidrocarburos correspondientes en presencia de un reactivo de hidruro de alcoxialuminio. Los haluros de alquilo primarios sufren una reducción a los alcanos correspondientes en presencia de NaAlH(OH)(OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 . Los haluros secundarios son menos reactivos, pero producen alcanos con un rendimiento razonable. [28]
Los sulfóxidos se reducen a los sulfuros correspondientes con buen rendimiento en presencia de SMEAH. [29]
Las iminas se reducen mediante hidruros de alcoxialuminio metálico para formar las aminas correspondientes. En el ejemplo siguiente, se utilizan las formas de amina exo con alta diastereoselectividad. La selectividad de la reducción de hidruro en este caso es mayor que la de la hidrogenación catalítica. [30]
Los hidruros de alcoxialuminio se preparan típicamente mediante el tratamiento de hidruro de litio y aluminio con el alcohol correspondiente. [31] La evolución de hidrógeno indica la formación de productos de hidruro de alcoxialuminio. Los hidruros impedidos como el hidruro de litio tri-( terc -butoxi)aluminio (LTBA) son estables durante largos períodos de tiempo en atmósfera inerte, pero el hidruro de litio trimetoxialuminio (LTMA) sufre desproporción y debe usarse inmediatamente después de su preparación. El Red-Al puro y sólido es estable durante varias horas en atmósfera inerte y está disponible comercialmente como una solución al 70% en tolueno bajo el nombre comercial Vitride o Synhydrid.
La reducción se puede llevar a cabo normalmente en un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de reflujo con tapa de tubo de secado, un agitador mecánico sellado con mercurio, un termómetro, una entrada de nitrógeno y un embudo adicional con un brazo lateral de ecualización de presión. Los disolventes más comunes utilizados son tetrahidrofurano y éter dietílico . Cualquier disolvente que se utilice debe ser anhidro y puro. Los hidruros de alcoxialuminio deben mantenerse lo más secos posible y representan un riesgo de incendio significativo, en particular cuando se utiliza un exceso de hidruro (se desprende hidrógeno durante el procesamiento).
A una solución de 1,3-dihidro-1,3-bis(clorometil)benzo[c]tiofeno 2,2-dióxido (0,584 g, 2,2 mmol) en 50 ml de benceno seco se añadieron 0,80 mL (2,8 mmol) de una solución de benceno al 70% de NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 2 ) 2 mediante una jeringa, y la solución se calentó a reflujo durante 12 horas. La mezcla se enfrió a 0° y se descompuso con ácido sulfúrico al 20% . La capa de benceno se separó, se lavó con 10 mL de agua, se secó sobre carbonato de potasio y se concentró para dar el producto como un aceite amarillo con un rendimiento del 91% (0,480 g); IR (película) 770, 1140 y 1320 cm–1; RMN (CDCl 3 ) δ 4,22 (q, 2 H), 1,61 y 1,59 (2 d, 6 H, J = 7 Hz), 7,3 (s, 4 H); m/e (intensidad rel.) 196 (M+) (14), 132 (M-SO2) (100); análisis MS 196,055796 (calc.), 196,057587 (obs.).