La aminopterina (o ácido 4-aminopteroico), el derivado 4-amino del ácido fólico , es un fármaco antineoplásico con propiedades inmunosupresoras que se utiliza a menudo en quimioterapia . La aminopterina es un derivado sintético de la pterina . La aminopterina funciona como un inhibidor enzimático al competir por el sitio de unión del folato de la enzima dihidrofolato reductasa . Su afinidad de unión por la dihidrofolato reductasa bloquea eficazmente la síntesis de tetrahidrofolato . Esto da como resultado el agotamiento de los precursores de nucleótidos y la inhibición de la síntesis de ADN , ARN y proteínas .
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [1]
Descubierto por Yellapragada Subbarow , el fármaco fue utilizado por primera vez por Sidney Farber en 1947 para inducir remisiones en niños con leucemia . [2] [3] Posteriormente, Lederle Laboratories (Pearl River, Nueva York) comercializó la aminopterina en los Estados Unidos entre 1953 y 1964 para la indicación de leucemia pediátrica. La empresa comercializó simultáneamente durante el mismo período el antifolato metotrexato, estrechamente relacionado . Lederle Laboratories dejó de fabricar aminopterina en favor del metotrexato debido a dificultades de fabricación del primero.
Durante el período en que se comercializó la aminopterina, el agente se utilizó fuera de etiqueta para tratar de manera segura a más de 4000 pacientes con psoriasis en los Estados Unidos, lo que produjo una desaparición espectacular de las lesiones. [4]
El uso de aminopterina en el tratamiento del cáncer fue reemplazado en la década de 1950 por metotrexato debido al mejor índice terapéutico de este último en un modelo de tumor de roedores. [5] Ahora en una preparación más pura y respaldada por evidencia de laboratorio de una captación superior de células tumorales in vitro , la aminopterina se está investigando en ensayos clínicos en leucemia como un antifolato potencialmente superior al metotrexato. [6]
El compuesto se exploró como abortivo en la década de 1960 y antes, pero se asoció con malformaciones congénitas . [7] Se han documentado anomalías congénitas similares con metotrexato, y colectivamente sus efectos teratogénicos se han conocido como el síndrome de aminopterina fetal . Cuando aparece un conjunto similar de anomalías en ausencia de exposición a antifolatos, se lo denomina síndrome similar a la aminopterina sin aminopterina. [8]
La referencia al uso de aminopterina como rodenticida (es decir, veneno para ratas) se remonta a una patente de 1951 emitida a la American Cyanamid Company que se cita comúnmente en una variedad de libros de texto de referencia, incluido el Manual Merck, aunque el uso de aminopterina como rodenticida fue cuestionado posteriormente. [9] La preparación de la molécula es compleja y costosa. También es inestable en el medio ambiente debido a la degradación por la luz y el calor. La asociación aparentemente errónea de la aminopterina con su uso como rodenticida probablemente se remonta a una patente de 1951 emitida a la American Cyanamid Company (entonces la empresa matriz de Lederle Laboratories) que se cita comúnmente en una variedad de libros de texto de referencia. [10] La aminopterina tiene una LD50 de dosis única de 2,5 mg/kg cuando se administra por vía oral a ratas. [11]
La aminopterina se utiliza ampliamente en medios de selección (como el medio HAT ) para el cultivo celular , particularmente en el desarrollo de hibridomas , que secretan anticuerpos monoclonales .
El 23 de marzo de 2007, ABC News informó [12] que la aminopterina era la sustancia química relacionada con el incidente de contaminación de alimentos para mascotas de Menu Foods en 2007. El incidente dio lugar a un retiro masivo de los alimentos afectados. [13] El vínculo con la aminopterina fue confirmado por el Comisionado de Agricultura del Estado de Nueva York, Patrick Hooker, y el Dr. Donald Smith, Decano de la Facultad de Medicina Veterinaria de la Universidad de Cornell , en una declaración publicada el mismo día. [14] [15]
El 27 de marzo, el Centro de Control de Envenenamiento Animal de la ASPCA expresó su preocupación por el hecho de que el problema aún no se haya entendido completamente y que otros contaminantes puedan estar involucrados, señalando que "los signos clínicos informados en gatos afectados por los alimentos contaminados no son totalmente consistentes con la ingestión de veneno para ratas que contiene aminopterina". [16] El 30 de marzo se informó ampliamente que la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos había encontrado melamina en el gluten de trigo que se utilizó en los alimentos para mascotas en cuestión. Estos mismos informes indicaron que la FDA no había podido encontrar evidencia de aminopterina en el gluten de trigo. Las pruebas en la Universidad de Guelph en Ontario , Canadá, detectaron aminopterina en algunas muestras de alimentos para mascotas , pero solo en concentraciones de partes por billón o partes por billón, cantidades demasiado bajas para causar los síntomas observados. [17]
Los síntomas de exposición en humanos incluyen: [18] [19]
Las dosis supraletales de aminopterina pueden ser rescatadas con el antídoto leucovorina (también conocido como ácido folínico ), una forma reducida de ácido fólico que evita la dihidrofolato reductasa, la enzima inhibida por la aminopterina. La leucovorina se ha utilizado en ratas, perros y humanos para rescatar la toxicidad de la aminopterina. [20] [21] [22] [23] El rescate con leucovorina es una maniobra terapéutica empleada intencionalmente con antifolatos para lograr concentraciones de fármaco tumoricidas que de otra manera serían letales para el paciente. [6]
En humanos, el rescate con leucovorina en sobredosis inferiores a 10 mg de aminopterina en un adulto promedio de 70 kg debe comprender una dosis inicial de leucovorina de al menos 20 mg (10,0 mg/m 2 ), administrada por vía intravenosa (preferiblemente) o por vía oral. [23] Las dosis posteriores de 20 mg (que pueden tomarse por vía oral) deben administrarse a intervalos de 6 horas hasta que mejoren las anomalías hematológicas.
La sobredosis masiva de aminopterina en humanos (es decir, > 40 mg de AMT en un adulto promedio de 70 kg) debe abordarse con una dosis inicial de leucovorina de 100 mg (50 mg/m2 ) , administrada por vía intravenosa y continuada a intervalos de 6 horas hasta que mejoren las anomalías hematológicas (probablemente 8 a 12 ciclos o más). [22] Además, para prevenir la nefrotoxicidad reversible mediada por aminopterina que se manifiesta como aumentos en la creatinina sérica y que retrasa aún más la eliminación del fármaco, se debe realizar la alcalinización urinaria con NaHCO
3y se debe considerar la expansión del volumen en casos de sobredosis masiva de aminopterina, particularmente aquellos que involucran más de 100 mg de AMT en un humano adulto promedio de 70 kg.
En consonancia con el conocido ciclo enterohepático del antifolato relacionado, el metotrexato, el carbón activado oral y el catártico salino o el sorbitol pueden promover la excreción si se sospecha una sobredosis de aminopterina. Sin embargo, el rescate con leucovorina debe ser la base del tratamiento.
El ácido fólico es un precursor oxidado de los folatos reducidos que se encuentra aguas arriba del bloqueo de la dihidrofolato reductasa y, en comparación con la leucovorina, se reconoce como un antídoto muy débil contra los efectos tóxicos de los antifolatos, por lo que no es adecuado su uso en casos de intoxicación aguda. Minnich et al. administraron aminopterina y ácido fólico por vía subcutánea a perros mestizos simultáneamente para probar si el ácido fólico puede rescatar a los animales de la letalidad y toxicidad de la aminopterina [24]. A los perros se les administraron 0,020, 0,046, 0,044 aumentados a 0,088 y 0,097 mg/kg de aminopterina cada día durante 7 a 12 días. El ácido fólico se administró en una proporción de peso respecto a la aminopterina de 200:1 a 800:1. Todos los animales sobrevivieron. En cambio, los animales a los que se les administró aminopterina en una cantidad de 0,041 mg/kg/día durante 6 días sin ácido fólico murieron. Por lo tanto, cuando la proporción de ácido fólico a aminopterina era de 200:1 o mayor, todos los sujetos sobrevivieron con regímenes que, de otro modo, habrían sido uniformemente letales para todos los sujetos.
También se han observado efectos similares en especies de roedores, donde el rango de rescate por ácido fólico fue bastante estrecho y altamente dependiente del momento (óptimo de 1 hora antes de la aminopterina) de administración en relación con la aminopterina. [25] [26] La relación temporal entre la administración de ácido fólico y el rescate se ha interpretado como el período de tiempo necesario requerido para que la vitamina se convierta in vivo en formas reducidas.
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