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Polifarmacología

La polifarmacología es el diseño o uso de agentes farmacéuticos que actúan sobre múltiples objetivos o vías de enfermedad. [1]

A pesar de los avances científicos y del aumento del gasto mundial en I+D , los medicamentos se retiran con frecuencia del mercado, principalmente debido a sus efectos secundarios o toxicidades. Las moléculas de los fármacos suelen interactuar con múltiples dianas y las interacciones no deseadas entre el fármaco y la diana pueden causar efectos secundarios. La polifarmacología sigue siendo uno de los principales retos en el desarrollo de fármacos y abre nuevas vías para diseñar racionalmente la próxima generación de agentes terapéuticos más eficaces pero menos tóxicos. [2] La polifarmacología sugiere que se pueden desarrollar fármacos más eficaces modulando específicamente múltiples dianas. [3] [4]

En general, se cree que las enfermedades complejas, como el cáncer y las enfermedades del sistema nervioso central, pueden requerir enfoques terapéuticos complejos. En este sentido, un fármaco que "actúa" sobre múltiples nodos sensibles pertenecientes a una red de dianas que interactúan ofrece el potencial de una mayor eficacia y puede limitar los inconvenientes que generalmente surgen del uso de un fármaco de diana única o una combinación de múltiples fármacos. [5] En cambio, la biología química sigue siendo una disciplina reduccionista, que sigue considerando las sondas químicas como pequeñas moléculas altamente selectivas que permiten la modulación y el estudio de una diana específica. La biología química no puede seguir pasando por alto la existencia de textos de polifarmacología [ ¿según quién? ] y su urgencia de convertirse en una disciplina más holística que examine el uso de compuestos de herramientas desde una perspectiva de sistemas. [6] El uso de la quimioproteómica ofrece estrategias para desarrollar una comprensión más holística de la amplia gama de dianas del proteoma con las que interactúa un fármaco. [7]

La idea primordial de la polifarmacología fue propuesta por primera vez en 2004 por Bryan Roth . [8] Él razonó que la mayoría de los trastornos comunes del sistema nervioso central son de origen poligénico, y los intentos de desarrollar tratamientos más efectivos para enfermedades como la esquizofrenia y la depresión mediante el descubrimiento de medicamentos selectivos para objetivos moleculares únicos ("balas mágicas") han sido en gran medida infructuosos. Por lo tanto, propuso una prueba de concepto de que el diseño de medicamentos selectivamente no selectivos (es decir, "escopetas mágicas") que interactúan con varios objetivos moleculares conducirá a medicamentos nuevos y más efectivos para una variedad de trastornos del sistema nervioso central.

En 2006, el profesor Zhiguo Wang [9] propuso un concepto similar de forma independiente , y utilizó el término "agente único-múltiples dianas" (SAMT, por sus siglas en inglés) para describir el mismo principio que las "escopetas mágicas". Su equipo de investigación proporcionó la primera evidencia experimental de la viabilidad, la eficacia y las ventajas de la SAMT, específicamente la "tecnología de oligodesoxinucleótidos señuelo complejos cdODN" que ataca múltiples factores de transcripción diana, en el tratamiento del cáncer de mama xenoinjertado en ratones. Posteriormente, el equipo de Wang amplió la SAMT para diseñar un agente único que pueda actuar sobre múltiples miRNA dirigidos a células cancerosas y genes del canal del marcapasos cardíaco y genes del canal de calcio como un nuevo enfoque terapéutico. [10] [11] [12] Wang ha publicado dos monografías sobre polifarmacología: <Polifarmacología: Principios y Metodologías> [13] y <Polifarmacología Antienvejecimiento> El trabajo de Wang ahora se clasifica como 'Polifarmacología Epigenética' o 'Polifarmacología Dirigida', una rama de la Polifarmacología. [14] En 2008, el Profesor Keven Shokat y sus colegas describieron un solo compuesto que bloquea la proliferación de células tumorales por inhibición directa de las tirosina quinasas oncogénicas y las fosfatidilinositol-3-OH quinasas y lo denominaron 'fármaco multidirigido' junto con el concepto de 'Polifarmacología'. [15] Desde entonces, la Polifarmacología se ha convertido en una nueva rama de la disciplina de la Farmacología y campo de investigación, así como una de las nuevas direcciones y estrategias para el desarrollo de fármacos. [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ "Polifarmacología". PubMed. MeSH . Consultado el 6 de mayo de 2017 .
  2. ^ Reddy, A. Srinivas; Zhang, Shuxing (2013). "Polifarmacología: descubrimiento de fármacos para el futuro". Expert Rev Clin Pharmacol . 6 (1): 41–47. doi :10.1586/ecp.12.74. PMC 3809828 . PMID  23272792. 
  3. ^ Matera, Carlo; Pucci, Luca; Fiorentini, Chiara; Fucil, Sergio; Missale, Cristina; Grazioso, Giovanni; Clementi, Francisco; Zoli, Michele; De Amici, Marco; Gotti, Cecilia; Dallanoce, Clelia (2015). "Compuestos bifuncionales dirigidos a receptores de nACh tanto D 2 como no α7: diseño, síntesis y caracterización farmacológica". Revista europea de química medicinal . 101 : 367–383. doi :10.1016/j.ejmech.2015.06.039. ISSN  0223-5234. PMID  26164842.
  4. ^ Matera, Carlo; Bono, Federica; Pelucchi, Silvia; Collo, Ginetta; Bontempi, Leonardo; Gotti, Cecilia; Zoli, Michele; De Amici, Marco; Missale, Cristina; Fiorentini, Chiara; Dallanoce, Clelia (2019). "El nuevo agonista híbrido HyNDA-1 se dirige al complejo heteromérico D3R-nAChR en las neuronas dopaminérgicas". Farmacología Bioquímica . 163 : 154-168. doi :10.1016/j.bcp.2019.02.019. hdl : 2434/678632 . ISSN  0006-2952. PMID  30772268. S2CID  73466944.
  5. ^ Anighoro, Andrew; Bajorath, Jürgen; Rastelli, Giulio (2014). "Polifarmacología: desafíos y oportunidades en el descubrimiento de fármacos". J Med Chem . 57 (19): 7874–87. doi :10.1021/jm5006463. PMID  24946140.
  6. ^ Antolín, AA (2014). El Impacto de la polifarmacología en la biología química (Tesis Doctoral). Barcelona: Universidad Pompeu Fabra. Departamento de Ciencias Experimentales y de la Salud. hdl :10803/329012.
  7. ^ Moellering, Raymond E.; Cravatt, Benjamin F. (enero de 2012). "Cómo la quimioproteómica puede facilitar el descubrimiento y desarrollo de fármacos". Química y biología . 19 (1): 11–22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. ISSN  1074-5521. PMC 3312051 . PMID  22284350. 
  8. ^ Roth BL , Sheffler DJ, Kroeze WK (2004). "Escopetas mágicas versus balas mágicas: fármacos selectivamente no selectivos para los trastornos del estado de ánimo y la esquizofrenia". Nature Reviews. Drug Discovery . 3 (4): 353–9. doi :10.1038/nrd1346. PMID  15060530. S2CID  20913769.
  9. ^ Gao, Huanhuan; Xiao, Jiening; Sol, Qiang; Lin, Huixian; Bai, Yunlong; Yang, largo; Yang, Baofeng; Wang, Huizhen; Wang, Zhiguo (1 de noviembre de 2006). "Un único señuelo de oligodesoxinucleótidos dirigido a múltiples oncoproteínas produce fuertes efectos anticancerígenos". Farmacología molecular . 70 (5): 1621-1629. doi : 10,1124/mol.106,024273. ISSN  0026-895X. PMID  16936227. S2CID  10019690.
  10. ^ Lu, Yanjie; Xiao, Jiening; Lin, Huixian; Bai, Yunlong; Luo, Xiaobin; Wang, Zhiguo; Yang, Baofeng (febrero de 2009). "Un único oligodesoxirribonucleótido antisentido (AMO) dirigido a múltiples microARN ofrece un enfoque mejorado para la interferencia de microARN". Nucleic Acids Research . 37 (3): e24. doi :10.1093/nar/gkn1053. ISSN  1362-4962. PMC 2647303 . PMID  19136465. 
  11. ^ Wang, Zhiguo (2009). Tecnologías de interferencia de microARN . doi :10.1007/978-3-642-00489-6. ISBN 978-3-642-00488-9.
  12. ^ Wang, Zhiguo (2011). "El concepto de tecnología de oligonucleótidos antisentido anti-miRNA de múltiples dianas". MicroRNA and Cancer . Métodos en biología molecular. Vol. 676. págs. 51–57. doi :10.1007/978-1-60761-863-8_4. ISBN 978-1-60761-862-1. ISSN  1940-6029. PMID  20931389.
  13. ^ Wang, Zhiguo; Yang, Baofeng (2022). "Polifarmacología: principios y metodologías". Springer Nature (Suiza AG) . ISBN 978-3-031-04998-9.
  14. ^ Tomaselli, D.; Lucidi, A.; Rotili, D.; Mai, A. (2020). "Polifarmacología epigenética: una nueva frontera para el descubrimiento de fármacos epigenéticos. | wizdom.ai - inteligencia para todos". Medicinal Research Reviews . 40 (1): 190–244. doi :10.1002/MED.21600. PMC 6917854 . PMID  31218726. 
  15. ^ Apsel, Beth; Blair, Jimmy A.; Gonzalez, Beatriz; Nazif, Tamim M.; Feldman, Morri E.; Aizenstein, Brian; Hoffman, Randy; Williams, Roger L.; Shokat, Kevan M.; Knight, Zachary A. (Oct 2008). "Polifarmacología dirigida: descubrimiento de inhibidores duales de tirosina y fosfoinosítido quinasas". Nature Chemical Biology . 4 (11): 691–699. doi :10.1038/nchembio.117. ISSN  1552-4469. PMC 2880455 . PMID  18849971. 
  16. ^ Reddy, A Srinivas; Zhang, Shuxing (1 de enero de 2013). "Polifarmacología: descubrimiento de fármacos para el futuro". Expert Review of Clinical Pharmacology . 6 (1): 41–47. doi :10.1586/ecp.12.74. ISSN  1751-2433. PMC 3809828 . PMID  23272792.