Los activadores del plasminógeno son serina proteasas que catalizan la activación de la plasmina a través de la escisión proteolítica de su forma zimógena , el plasminógeno . La plasmina es un factor importante en la fibrinólisis , la descomposición de los polímeros de fibrina formados durante la coagulación sanguínea. Hay dos activadores principales del plasminógeno: la uroquinasa (uPA) y el activador tisular del plasminógeno (tPA). Los activadores tisulares del plasminógeno se utilizan para tratar afecciones médicas relacionadas con la coagulación sanguínea, incluidos el accidente cerebrovascular embólico o trombótico, el infarto de miocardio y la embolia pulmonar. [1]
Los activadores del plasminógeno son inhibidos por el inhibidor del activador del plasminógeno-1 , el inhibidor del activador del plasminógeno-2 y el inhibidor de la proteína C.
El plasminógeno, que se produce principalmente en el hígado, es la forma zimógena inactiva de la plasmina y circula en el plasma en una conformación cerrada que no puede activarse. La unión de los coágulos o las superficies celulares hace que su conformación cambie, lo que permite que sean activados por los activadores del plasminógeno. Los activadores del plasminógeno lo hacen al escindir el enlace peptídico R561/V562, lo que produce la proteína activa plasmina, que cataliza la degradación de los polímeros de fibrina que forman la estructura de los coágulos sanguíneos. [2]
El principal inhibidor del activador tisular del plasminógeno y de la uroquinasa es el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1). [3] El inhibidor del activador del plasminógeno-1 es una serina proteasa, sintetizada por las células endoteliales, que inhibe específicamente el activador tisular del plasminógeno (tPA) y la uroquinasa (uPA). El activador tisular del plasminógeno y la uroquinasa son los activadores del plasminógeno y dan lugar a la descomposición de los coágulos sanguíneos ( fibrinólisis ). [4]
También se han estudiado los niveles de PAI-1 en pacientes y su influencia en ciertas enfermedades. Se han encontrado niveles elevados de PAI-1 en suero en personas obesas. [5] Los niveles elevados de PAI-1 también parecen aumentar el riesgo de eventos aterotrombóticos y también pueden promover la enfermedad vascular. [6]
El inhibidor del activador del plasminógeno-2 (PAI-2) es una serina proteasa que inactiva el tPA y el uPA. El PAI-2 es producido por la placenta y solo se encuentra en grandes cantidades en la sangre durante el embarazo. [7]
El factor XIa y XIIa son dos factores principales que intervienen en el activador del plasminógeno. El factor XI (FXI) es una serina proteasa producida por el hígado y circula en su forma inactiva. [8] Se sabe que la deficiencia del factor XI causa hemofilia C. [ 9] El factor XIIa es otra proteína plasmática que participa en la activación del factor zimógeno, que se activa en el factor XIa. [10] Esta activación es importante para la cascada de la coagulación.
Debido a su contribución a la fibrinólisis, el activador tisular del plasminógeno se utiliza médicamente para tratar trastornos relacionados con coágulos sanguíneos, incluyendo accidente cerebrovascular trombótico o embólico , infarto de miocardio y embolia pulmonar . Se fabrica utilizando técnicas recombinantes y se vende como alteplasa, reteplasa y tenecteplasa. La alteplasa fue la primera de estas versiones en salir al mercado y tiene la misma estructura que el tPA. La reteplasa y la tenecteplasa recibieron la aprobación de la FDA después de la alteplasa y tienen estructuras no idénticas a las del tPA. [1] Se ha demostrado que estas formas recombinantes de tPA tienen una vida media más larga en la sangre y una mayor resistencia a la inhibición, lo que resulta en una mayor capacidad para tratar enfermedades trombolíticas. [11]
La uroquinasa se utiliza de manera similar en el campo médico, específicamente para el tratamiento de la embolia pulmonar. [12]
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 no sólo funciona como inhibidor, sino que otras funciones del PAI-1 podrían sugerir que podría contribuir al cáncer. Las otras funciones del PAI-1 incluyen la desadhesión celular, la proliferación celular, la apoptosis y la señalización celular. Estas funciones podrían sugerir que la expresión del PAI-1 en el microambiente tumoral mejora la progresión de las células tumorales. La uroquinasa escinde el zimógeno plasminógeno en la serina proteasa plasmina. Los niveles elevados de uPA son un indicador de cáncer que podría encontrarse en el carcinoma de mama. La plasmina puede activar las metaloproteasas de la matriz (MMP) en la matriz extracelular (ECM). La activación de las MMP contribuye a la invasión y metástasis de las células tumorales mediante la degradación de los componentes de la ECM. [5]