Pixantrona ( rINN ; nombre comercial Pixuvri ) es un fármaco antineoplásico (anticancerígeno) experimental , un análogo de la mitoxantrona con menos efectos tóxicos sobre el tejido cardíaco . [1] Actúa como veneno de topoisomerasa II y agente intercalante . [2] [3] El nombre clave BBR 2778 se refiere al dimaleato de pixantrona , la sustancia real que se utiliza comúnmente en los ensayos clínicos. [4]
Las antraciclinas son agentes quimioterapéuticos importantes . Sin embargo, su uso está asociado con daños cardíacos irreversibles y acumulativos . Los investigadores han intentado diseñar fármacos relacionados que mantengan la actividad biológica, pero que no posean la cardiotoxicidad de las antraciclinas. [5] Pixantrone fue desarrollado para reducir el daño cardíaco relacionado con el tratamiento manteniendo la eficacia. [1]
La detección aleatoria en el Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. de una gran cantidad de compuestos proporcionados por Allied Chemical Company condujo al descubrimiento de que la ametantrona tiene una importante actividad antitumoral . Una investigación adicional sobre el desarrollo racional de análogos de ametantrona condujo a la síntesis de mitoxantrona , que también exhibió una marcada actividad antitumoral [5]. La mitoxantrona se consideró un análogo de la doxorrubicina con menos complejidad estructural pero con un modo de acción similar. En estudios clínicos, la mitoxantrona demostró ser eficaz contra numerosos tipos de tumores con efectos secundarios menos tóxicos que los resultantes del tratamiento con doxorrubicina. Sin embargo, la mitoxantrona no estaba totalmente libre de cardiotoxicidad. Se sintetizaron varios análogos de mitoxantrona estructuralmente modificados y se realizaron estudios de la relación estructura-actividad. [5] BBR 2778 fue sintetizado originalmente por los investigadores de la Universidad de Vermont Miles P. Hacker y Paul A. Krapcho [5] e inicialmente caracterizado in vitro por su citotoxicidad de células tumorales y mecanismo de acción mediante estudios en el Centro de Investigación Boehringer Mannheim Italia, Monza . y Universidad de Vermont , Burlington . [4] Otros estudios se han completado en el Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas , Houston , el Istituto Nazionale Tumori, Milán , y la Universidad de Padua . [2] [4] [6] En la búsqueda de nuevos heteroanálogos de antracenedionas, se seleccionó como el compuesto más prometedor. Los estudios toxicológicos indicaron que BBR 2778 no era cardiotóxico y las patentes estadounidenses pertenecen a la Universidad de Vermont. En junio de 1995, Boehringer Mannheim, Italia, completó una solicitud adicional de patente estadounidense. [5]
Novuspharma, una empresa italiana, se fundó en 1998 tras la fusión de Boehringer Mannheim y Hoffmann-La Roche , y BBR 2778 se desarrolló como el fármaco anticancerígeno líder de Novuspharma, la pixantrona. [7] En mayo de 2003 se presentó una solicitud de patente para la preparación inyectable. [8]
En 2003, Cell Therapeutics, una empresa de biotecnología de Seattle , adquirió pixantrona mediante una fusión con Novuspharma. [9]
La pixantrona es una sustancia que se está estudiando en el tratamiento del cáncer. Pertenece a la familia de fármacos llamados antibióticos antitumorales. [10] Se han completado los ensayos clínicos de fase III de pixantrona. [11] [12] La pixantrona se está estudiando como antineoplásico para diferentes tipos de cáncer , incluidos tumores sólidos y neoplasias hematológicas como los linfomas no Hodgkin .
Los estudios en animales demostraron que la pixantrona no empeora el daño preexistente al músculo cardíaco, lo que sugiere que la pixantrona puede ser útil en pacientes tratados previamente con antraciclinas. Si bien solo se observan cambios cardíacos mínimos en ratones que reciben ciclos repetidos de pixantrona, 2 ciclos de antraciclinas tradicionales, doxorrubicina o mitoxantrona, provocan una degeneración marcada o grave del músculo cardíaco. [1]
Los ensayos clínicos que sustituyeron la doxorrubicina por pixantrona en el tratamiento estándar de primera línea de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo tuvieron una reducción de los efectos secundarios graves en comparación con los pacientes tratados con una terapia estándar basada en doxorrubicina. A pesar de que los pacientes con pixantrona recibieron más ciclos de tratamiento, se observó una reducción tres veces en la incidencia de daño cardíaco grave, así como reducciones clínicamente significativas en las infecciones y la trombocitopenia, y una reducción significativa en la neutropenia febril. Estos hallazgos podrían tener implicaciones importantes para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, linfoma y leucemia, donde se podría prevenir el daño cardíaco debilitante causado por la doxorrubicina. [13] Las opciones de tratamiento anteriores para el linfoma no Hodgkin agresivo con recaídas múltiples tuvieron tasas de respuesta decepcionantes. [14]
El ensayo RAPID de fase II completado comparó el régimen CHOP-R de ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona y rituximab con el mismo régimen, pero sustituyendo la doxorrubicina por pixantrona. El objetivo era demostrar que la pixantrona no era inferior a la doxorrubicina y menos tóxica para el corazón. [15]
Se demostró que pixantrona tiene una cardiotoxicidad potencialmente reducida y demostró una actividad clínica prometedora en estos estudios de fase II en pacientes con linfoma no Hodgkin muy tratados previamente . [14]
El ensayo clínico aleatorizado fundamental de fase III EXTEND (PIX301) estudió la pixantrona para ver qué tan bien funciona en comparación con otros medicamentos de quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin recidivante. [16] La tasa de respuesta completa en pacientes tratados con pixantrona ha sido significativamente mayor que en aquellos que reciben otros agentes quimioterapéuticos para el tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo en recaída/refractario . [14]
Puede administrarse a través de una vena periférica en lugar de un catéter implantado central como se requiere para otros medicamentos similares. [8] [14]
La FDA otorgó la designación de vía rápida para pixantrona en pacientes que habían sido tratados previamente dos o más veces por LNH agresivo recidivante o refractario. El patrocinador del estudio, Cell Therapeutics, anunció que Pixantrone logró el criterio de valoración principal de eficacia. Las actas de la reunión del Comité Asesor de Medicamentos Oncológicos del 22 de marzo de 2010 [17] muestran que, de hecho, esto no se había logrado con significación estadística y esto, combinado con importantes preocupaciones de seguridad, llevó a la conclusión de que el ensayo no fue suficiente para respaldar la aprobación. En abril de 2010, la FDA solicitó una prueba adicional. [18]
El 5 de mayo de 2009, Pixantrone estuvo disponible en Europa para pacientes designados. Un programa de paciente designado es un programa de suministro de medicamentos de uso compasivo según el cual los médicos pueden suministrar legalmente medicamentos en investigación a pacientes que califiquen. En el marco de un programa de pacientes designados, los medicamentos en investigación se pueden administrar a pacientes que padecen enfermedades graves antes de que el medicamento sea aprobado por la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos. La distribución por "paciente designado" se refiere a la distribución o venta de un producto a un profesional de atención médica específico para el tratamiento de un paciente individual. En Europa, en el marco del programa de pacientes designados, el medicamento suele adquirirse a través del sistema nacional de salud. [19] En 2012, la pixantrona recibió una autorización de comercialización condicional en la Unión Europea como monoterapia para tratar pacientes adultos con linfomas de células B no Hodgkin agresivos refractarios o en recaída múltiple.
La pixantrona es tan potente como la mitoxantrona en modelos animales de esclerosis múltiple . [20] La pixantrona tiene un mecanismo de acción similar al de la mitoxantrona sobre la función efectora de las células linfomonocitos B y T en la encefalomielitis alérgica experimental, pero con menor cardiotoxicidad. Pixantrona inhibe la proliferación de células linfomononucleares inducida por mitógenos y específica de antígenos, así como la producción de IFN-gamma. [21] Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos en Europa.
Pixantrone también reduce la gravedad de la miastenia gravis autoinmune experimental en ratas Lewis, [22] y los experimentos de viabilidad celular in vitro indicaron que Pixantrone reduce significativamente la neurotoxicidad de la beta amiloide (A beta(1-42)), un mecanismo implicado en la enfermedad de Alzheimer . [23]
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