Un péptido natriurético es una molécula hormonal que desempeña un papel crucial en la regulación del sistema cardiovascular . Estas hormonas se descubrieron por primera vez en la década de 1980 y se descubrió que tenían efectos diuréticos , natriuréticos y vasodilatadores muy fuertes . Hay tres tipos principales de péptidos natriuréticos: péptido natriurético auricular (ANP) , péptido natriurético cerebral (BNP) y péptido natriurético de tipo C (CNP). [1] Dos hormonas menores incluyen urodilatina (URO), que se procesa en el riñón y está codificada por el mismo gen que el ANP, y dendroaspis NP (DNP), que se descubrió a través del aislamiento del veneno de la serpiente mamba verde. [2] Dado que se activan durante la insuficiencia cardíaca , son importantes para la protección del corazón y sus tejidos. [1]
Además, hay tres receptores de péptidos natriuréticos: receptor de péptido natriurético A (NPR-A), receptor de péptido natriurético B (NPR-B) y receptor de péptido natriurético C (NPR-C). NPR-A y NPR-B utilizan monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) como su mensajero intracelular. NPR-A se une selectivamente a ANP y BNP mientras que NPR-B se une selectivamente a CNP. [1] Aunque inicialmente se pensó que no tenía actividad de señalización, ahora se cree que NPR-C inhibe el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) usando la subunidad Giα junto con la activación de la fosfolipasa C-β usando la subunidad Giβγ . Los tres péptidos natriuréticos ANP, BNP y CNP pueden unirse a NPR-C, sin embargo, tiene una mayor afinidad hacia ANP y CNP. Los péptidos natriuréticos perderán su actividad cuando sean degradados por la enzima neprilisina que se encuentra en la membrana plasmática. [1]
La existencia de péptidos natriuréticos fue predicha hace más de cincuenta años por observaciones clave de biología celular. Se descubrió que las células auriculares contenían redes de Golgi altamente desarrolladas y gránulos esféricos , mientras que la distensión en globo de las aurículas se correlacionaba con un aumento de la micción en perros. [3] De Bold y sus colegas vincularon estos estudios y descubrieron el primer péptido natriurético que funciona estimulando la secreción renal de sodio y agua. Poco después, se purificaron y secuenciaron péptidos auriculares con actividad natriurética, diurética y/o relajante del músculo liso . [3] La década de 1980 vio un aumento en la investigación de péptidos natriuréticos, particularmente debido al trabajo de 1981 de de Bold et al., que descubrió que administrar a ratas un extracto de tejido auricular de rata reducía rápidamente la presión arterial y aumentaba la micción. [1] Para identificar la molécula que causa esta acción, se descubrieron varias estructuras que eventualmente se conocerían como péptido natriurético auricular o ANP. Kangawa y Matsuo determinaron la secuencia completa de aminoácidos de α-hANP utilizando proteína aislada de tejido auricular humano. [1] Pudieron aislar e identificar BNP y CNP del cerebro porcino en 1988 y 1990, respectivamente. [1]
La primera de estas hormonas se conoce con más frecuencia como péptido natriurético auricular (ANP), mientras que la segunda hormona, el péptido natriurético de tipo B (BNP), antes se conocía como péptido natriurético cerebral, pero ahora se relaciona con mayor frecuencia con los ventrículos cardíacos de las personas con insuficiencia cardíaca. [3] El péptido natriurético de tipo C (CNP), la tercera hormona, se aisló del cerebro porcino y podía relajar el músculo liso. Las tres hormonas comparten una estructura similar, pero provienen de genes diferentes. [3] Estos hallazgos preliminares dieron lugar a más investigaciones para establecer la composición genética y los mecanismos reguladores de estas moléculas.
Los péptidos natriuréticos y sus receptores tienen muchos efectos diferentes en el cuerpo, como controlar la presión arterial y ayudar al crecimiento de los huesos. Cada péptido tiene sus propios efectos únicos e interactúa con receptores específicos. Los científicos han observado estos efectos estudiando ratones a los que se les han eliminado péptidos natriuréticos o receptores específicos. [3]
Los péptidos natriuréticos tienen una amplia gama de efectos fisiológicos que incluyen la regulación de la presión arterial, el equilibrio de líquidos y electrolitos y la función cardiovascular. [1] También están involucrados en la regulación de la remodelación vascular, la inflamación y la apoptosis . Una de las principales aplicaciones clínicas de los péptidos natriuréticos es el diagnóstico y el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Los niveles elevados de ANP y BNP se encuentran comúnmente en pacientes con insuficiencia cardíaca y pueden usarse como biomarcadores para el diagnóstico y pronóstico de esta afección. [1]
El péptido natriurético de tipo C (CNP) interactúa principalmente con NPR-B, lo que desencadena un aumento en la concentración de cGMP en la célula. Este proceso puede conducir a varios efectos fisiológicos, como la remodelación tisular, la reducción de la hipertensión pulmonar y la fibrosis, y la estimulación del crecimiento de los huesos largos. [1] El CNP está altamente concentrado en las células endoteliales vasculares y desempeña un papel crucial en la regulación del tono vascular a través de su acción vasodilatadora. Además, se ha demostrado que el CNP tiene efectos antiproliferativos en el músculo liso vascular y un efecto inhibidor en la migración de las células del músculo liso de la arteria coronaria humana. [1]
Los estudios realizados en ratones han ayudado a los investigadores a comprender el papel fundamental del ANP en la prevención de la hipertensión o presión arterial alta. Cuando se estudiaron ratones deficientes en ANP, mostraron signos de hipertensión al consumir demasiada sal. [1] De manera similar, cuando se eliminó el NPR-A, un receptor para el ANP, en ratones, también mostraron hipertensión y una respuesta reducida a los diuréticos. Esto sugiere que el ANP es esencial para regular la presión arterial y el equilibrio de líquidos. [1] Curiosamente, cuando se eliminó el NPR-A específicamente en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, los ratones mostraron un mayor volumen plasmático , lo que sugiere que el ANP puede regular el equilibrio de líquidos al aumentar la permeabilidad de los vasos sanguíneos en estas células. Estos hallazgos indican que el ANP y su receptor NPR-A son esenciales para regular la presión arterial y el equilibrio de líquidos de los ratones. [1]
Los recientes avances en la biología de los péptidos natriuréticos (PN) han llevado al desarrollo de PN "de diseño". Estos péptidos tienen áreas de superficie más grandes en comparación con las moléculas naturales más pequeñas, lo que los hace más adecuados para activar receptores específicos con efectos mínimos fuera del objetivo. [2] Si bien la inhibición de la degradación enzimática de los péptidos puede potenciar los péptidos endógenos, puede no ser suficiente para lograr una estimulación óptima del receptor. Por lo tanto, los péptidos de diseño con propiedades específicas podrían ser una nueva estrategia para mejorar las terapias existentes. [2] Se han diseñado tres PN de diseño, se han probado en ensayos basados en células y modelos animales de insuficiencia cardíaca, se han sometido a estudios de toxicología farmacéutica y han recibido la aprobación de la FDA para estudios clínicos. [2]
Los péptidos natriuréticos pueden bloquear la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) , que regula la presión arterial. Los estudios han demostrado que el ANP puede suprimir la secreción de renina y la producción de aldosterona . Además, los péptidos natriuréticos suprimen el sistema nervioso simpático (SNS) , que controla la respuesta de "lucha o huida" del cuerpo. [1] La relación entre los péptidos natriuréticos y la vasopresina , una hormona que regula el equilibrio hídrico, se ha descubierto a través de estudios que han demostrado que el ANP puede suprimir la señalización de la vasopresina. Los investigadores están trabajando para comprender mejor esta relación. Los estudios en animales muestran la posibilidad de utilizar un antagonista del receptor de vasopresina junto con BNP para mejorar la función cardíaca y el flujo sanguíneo. [1]
El péptido natriurético tipo B (BNP) y su prohormona NT-proBNP son especialmente útiles para diagnosticar la insuficiencia cardíaca, ya que sus niveles en la sangre aumentan junto con la gravedad de la afección. [3] La prueba rápida de BNP y NT-proBNP también puede ayudar a distinguir entre la falta de aire debido a causas relacionadas con el corazón y los pulmones. El seguimiento de los niveles de NT-proBNP a lo largo del tiempo puede proporcionar información importante sobre el riesgo de una persona de desarrollar insuficiencia cardíaca o enfermedad cardiovascular en el futuro. [3]
Puede resultar difícil determinar si una persona tiene problemas respiratorios debido a problemas cardíacos o pulmonares. Sin embargo, esto a menudo se puede aclarar con pruebas como radiografías y análisis de sangre. [3] Las pruebas rápidas de BNP y NT-proBNP también pueden determinar si el problema está en el corazón o en los pulmones, aunque los problemas pulmonares específicos también pueden aumentar los niveles de NP. Debido a esto, los niveles de BNP pueden ser altos en casos distintos a la insuficiencia cardíaca. [3]
El gen humano que produce ANP se llama NPPA y se encuentra en el cromosoma 1, en la posición 1p36.21. El gen tiene una longitud de aproximadamente dos kilobases y tiene tres partes llamadas exones y dos llamadas intrones . El ARNm de este gen produce una proteína llamada preproANP con 151 partes llamadas aminoácidos. [3] Las primeras 25 partes se eliminan para crear una proteína de 126 partes llamada proANP que se almacena en los gránulos auriculares. Cuando el cuerpo necesita ANP, Corin (una enzima) descompone el proANP para producir la forma activa de ANP, que tiene una longitud de 28 aminoácidos. [3]
El BNP se descubrió por primera vez en el tejido cerebral de cerdo, pero luego se encontró que era más abundante en el corazón (Mukoyama et al. 1991; Mukoyama et al. 1990). El gen humano que codifica el BNP se llama NPPB (GeneID 4879) y se encuentra en el cromosoma 1 en 1p36.2. En ratones, el NPPb se encuentra en el cromosoma 4. [3] El NPPB tiene tres exones y dos intrones, y su preproBNP comprende 134 aminoácidos. Esto incluye una secuencia señal de 26 aminoácidos seguida de 108 aminoácidos que contienen proBNP. A diferencia del ANP, la secuencia del BNP no es similar en diferentes especies. [3]
El péptido natriurético CNP se descubrió inicialmente en extractos de cerebro de cerdo. La mayor parte del CNP se encuentra en el cerebro, aunque también se puede encontrar en los condrocitos y las células que recubren los vasos sanguíneos. El gen humano del CNP (NPPC), a diferencia de los genes del ANP y el BNP, se encuentra en el cromosoma 2 y consta de solo dos exones y un intrón. [3] El gen del CNP también se encuentra en el cromosoma 2 en ratones. La proteína de 126 aminoácidos de longitud producida por el NPPC tiene una secuencia señal de 23 aminoácidos y luego un segmento proCNP con 103 aminoácidos. [3]