La osteogénesis imperfecta ( IPA : / ˌɒstioʊˈdʒɛnəsɪsˌɪmpɜːrˈfɛktə / ; [4] OI ) , conocida coloquialmente como enfermedad de los huesos frágiles , es un grupo de trastornos genéticos que dan como resultado huesos que se rompen fácilmente . [ 1 ] : 85 [ 9 ] La variedad de síntomas, tanto en el esqueleto como en otros órganos del cuerpo , puede ser de leves a graves. [5] : 1512 Los síntomas encontrados en varios tipos de OI incluyen el blanco de los ojos (escleróticas) que es azul, baja estatura , articulaciones flojas , pérdida de audición , problemas respiratorios [10] y problemas con los dientes ( dentinogénesis imperfecta ). [5] Las complicaciones potencialmente mortales , todas las cuales se vuelven más comunes en la OI más grave, incluyen: desgarro ( disección ) de las arterias principales , como la aorta ; [1] : 333 [11] insuficiencia de la válvula pulmonar secundaria a distorsión de la caja torácica ; [1] : 335–341 [12] e invaginación basilar . [13] : 106–107
El mecanismo subyacente suele ser un problema con el tejido conectivo debido a la falta o mal formación de colágeno tipo I. [5] : 1513 En más del 90% de los casos, la OI se produce debido a mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 . [14] Estas mutaciones pueden ser hereditarias de manera autosómica dominante , pero también pueden ocurrir de forma espontánea ( de novo ). [9] [15] Hay cuatro tipos definidos clínicamente : tipo I, el menos grave; tipo IV, moderadamente grave; tipo III, grave y progresivamente deformante; y tipo II, perinatalmente letal. [9] A partir de septiembre de 2021 [actualizar], se sabe que 19 genes diferentes causan los 21 tipos de OI genéticamente definidos documentados, muchos de los cuales son extremadamente raros y solo se han documentado en unos pocos individuos. [16] [17] El diagnóstico a menudo se basa en los síntomas y puede confirmarse mediante una biopsia de colágeno o una secuenciación de ADN . [10]
Aunque no existe cura, [10] la mayoría de los casos de OI no tienen un efecto importante en la esperanza de vida, [1] : 461 [15] la muerte durante la infancia por esta causa es rara, [10] y muchos adultos con OI pueden lograr un grado significativo de autonomía a pesar de la discapacidad . [18] Mantener un estilo de vida saludable haciendo ejercicio , comiendo una dieta equilibrada suficiente en vitamina D y calcio y evitando fumar puede ayudar a prevenir fracturas. [19] Las personas con OI pueden buscar asesoramiento genético para evitar que sus hijos hereden el trastorno de ellos. [1] : 101 El tratamiento puede incluir atención aguda de huesos rotos, analgésicos , fisioterapia , ayudas para la movilidad como aparatos ortopédicos para las piernas y sillas de ruedas , [10] suplementación con vitamina D y, especialmente en la infancia, cirugía de varillas . [20] La varilla es una implantación de varillas intramedulares de metal a lo largo de los huesos largos (como el fémur ) en un intento de fortalecerlos. [10] La investigación médica también apoya el uso de medicamentos de la clase de los bifosfonatos , como el pamidronato , para aumentar la densidad ósea . [21] Los bifosfonatos son especialmente eficaces en niños; [22] sin embargo, no está claro si aumentan la calidad de vida o disminuyen la tasa de incidencia de fracturas. [7]
La osteogénesis imperfecta afecta solo a una de cada 15 000 a 20 000 personas, lo que la convierte en una enfermedad genética rara . [8] Los resultados dependen de la causa genética del trastorno (su tipo). El tipo I (el menos grave) es el más común, y los otros tipos comprenden una minoría de los casos. [15] [23] [24] La osteogénesis imperfecta moderada a grave afecta principalmente la movilidad; si se realiza una cirugía de varillas durante la infancia, algunas de las personas con tipos más graves de osteogénesis imperfecta pueden adquirir la capacidad de caminar. [25] La afección se ha descrito desde la historia antigua. [26] El término latino osteogénesis imperfecta fue acuñado por el anatomista holandés Willem Vrolik en 1849; traducido literalmente, significa "formación ósea imperfecta". [26] [27] : 683
El síntoma principal de la osteogénesis imperfecta son huesos frágiles y de baja densidad mineral ; todos los tipos de OI tienen algún compromiso óseo. [5] En la OI moderada y especialmente grave, los huesos largos pueden estar arqueados , a veces extremadamente. [28] La debilidad de los huesos hace que se fracturen fácilmente: un estudio en la Unidad de Endocrinología del Instituto Nacional de Salud Infantil en Karachi, Pakistán, encontró un promedio de 5,8 fracturas por año en niños no tratados. [29] Las fracturas suelen ocurrir mucho menos después de la pubertad , pero comienzan a aumentar nuevamente en las mujeres después de la menopausia y en los hombres entre las edades de 60 y 80. [1] : 486
La hipermovilidad articular también es un signo común de OI, y se cree que se debe a que los genes afectados son los mismos que causan algunos tipos de síndrome de Ehlers-Danlos . [5] : 1513 [nota 1] [30] [31]
A la edad de 50 años, aproximadamente el 50% de los adultos con OI experimentan una pérdida auditiva significativa , mucho antes en comparación con la población general. [32] La pérdida auditiva en OI puede o no estar asociada con deformidades visibles de los huesecillos y el oído interno . [33] La pérdida auditiva comienza con frecuencia durante la segunda, tercera y cuarta décadas de la vida, y puede ser conductiva , neurosensorial o una combinación de ambas ("mixta"). [34] Si la pérdida auditiva no ocurre a la edad de 50 años, es significativamente menos probable que ocurra en los años posteriores. [32] La pérdida auditiva mixta es más común entre las personas con OI de todos los grupos de edad, mientras que la pérdida auditiva conductiva es más probable que afecte a las personas mayores, y la pérdida auditiva neurosensorial es más probable que afecte a los niños. [35]
Aunque es relativamente poco frecuente, la pérdida auditiva relacionada con la OI también puede comenzar en la infancia; en un estudio de cuarenta y cinco niños de entre cuatro y dieciséis años, se encontró que dos de ellos estaban afectados, de 11 y 15 años. [36] En otro estudio de 2008, se examinó la audición de 41 personas con OI. Los resultados mostraron que el 88% de los mayores de 20 años tenían algún tipo de pérdida auditiva, mientras que solo el 38% de los menores de 20 años la tenían. [37]
La pérdida auditiva es más común en la OI tipo I; es menos común en los tipos III y IV. [1] : 294–296 Otras partes del oído interno también pueden verse afectadas por la OI, lo que causa problemas de equilibrio ; sin embargo, solo pequeños estudios han encontrado vínculos entre el vértigo y la OI. [1] : 308 La OI puede empeorar el resultado de los tratamientos médicos que corrigen la pérdida auditiva. [35]
Además de la asociación de la OI con la pérdida auditiva neurosensorial, la OI se asocia con una serie de anomalías neurológicas, que generalmente afectan al sistema nervioso central , debido a deformidades en las estructuras esqueléticas que lo rodean. Las complicaciones neurológicas, especialmente la invaginación basilar , pueden afectar negativamente la esperanza de vida. En la OI, esto se debe con mayor frecuencia a la migración hacia arriba de las dentaduras , [38] [13] : 106–107 una característica de la vértebra C2 . Puede ser necesaria la neurocirugía para corregir anomalías graves cuando ponen en riesgo la vida del paciente o causan un gran sufrimiento o déficits neurológicos intolerables . [38] [13] : 106–107
A medida que se han determinado con mayor precisión sus causas biológicas, se ha reconocido más ampliamente que, si bien el proceso primario de la enfermedad de OI ocurre en los huesos, los tipos más comunes de OI (aquellos causados por mutaciones del gen del colágeno tipo I) afectan prácticamente a todos los órganos del cuerpo humano de alguna manera. [15]
El colágeno tipo I está presente en todo el sistema circulatorio y respiratorio : desde los ventrículos del corazón mismo, hasta las válvulas cardíacas , pasando por la vasculatura , [1] : 329 es una parte integral del tejido conectivo de los pulmones . [1] : 336 Como tal, las complicaciones cardiovasculares, entre ellas la insuficiencia aórtica , el aneurisma aórtico y las disecciones arteriales , a veces son comórbidas con la OI, [1] : 333 pero no tan frecuentemente como lo son con el síndrome de Marfan . [1] : 332
Las enfermedades respiratorias son una de las principales causas de muerte en la OI. [12] [1] : 335 La fuente más obvia de problemas respiratorios en la OI es la insuficiencia pulmonar causada por problemas en la arquitectura de la pared torácica . [1] : 341 Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio , como la neumonía , también son más fatales entre las personas con OI que en la población general. [12] [39] Se encontró que aquellos con deformidades más graves de la caja torácica tenían una peor restricción pulmonar en un estudio a pequeña escala de 2012 que involucró a 22 pacientes italianos con OI tipos III y IV, más 26 controles no afectados . [12]
La OI, especialmente su forma grave tipo III, también tiene efectos en el sistema gastrointestinal. Se encontró que estaba asociada con dolor abdominal recurrente y estreñimiento crónico en dos estudios en pacientes afectados por OI. [40] [41] El estreñimiento crónico es especialmente común, [1] : 377 y se cree que se agrava por una pelvis asimétrica ( protrusión acetabular ). [1] : 377 [41] Especialmente en la infancia, el estreñimiento asociado con OI puede causar una sensación de saciedad y rechazo asociado de alimentos, lo que lleva a la desnutrición . [1] : 377
Existen dos sistemas de tipificación de la OI en uso moderno. El primero, creado por David Sillence en 1979, clasifica a los pacientes en cuatro tipos, o síndromes , según su presentación clínica , sin tener en cuenta la causa genética de su enfermedad. [42] : 114–115 [43] El segundo sistema amplía el modelo de Sillence, pero asigna nuevos tipos numerados genéticamente a medida que se encuentran. [44] [43] Por lo tanto, las personas con OI pueden describirse como que tienen tanto un tipo clínico como un tipo genético , que pueden o no ser equivalentes. [43]
El tipo I es el más común y el 90% de los casos son resultado de mutaciones en COL1A1 o COL1A2 . [9] Los síntomas varían ampliamente entre los tipos, así como de persona a persona, incluso dentro de la misma familia. [45]
A partir de 2021, se han definido 21 tipos de OI: [16] [17]
Los cuatro tipos de Sillence tienen un significado tanto clínico como genético; las descripciones que aparecen a continuación son clínicas y pueden aplicarse a varios tipos genéticos de OI. Cuando se utiliza para referirse a un tipo genético y clínico, indica que los síntomas clínicos son causados por mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 que se heredan de manera autosómica dominante. [16]
El colágeno es de calidad normal pero se produce en cantidades insuficientes. [5] : 1516 Los huesos se fracturan más fácilmente que en la población general, pero no tan fácilmente como los tipos más graves de OI; puede haber escoliosis , aunque leve en comparación con los tipos III y IV de OI, con un ángulo de Cobb más bajo ; las articulaciones pueden estar sueltas; pueden ser evidentes las escleróticas azules; es probable que se produzca pérdida de audición; [47] : Tabla 1 y puede haber una ligera disminución de la altura. Debido a que existen casos en los que faltan uno o más de estos síntomas, en algunos casos la OI tipo I no se detecta hasta la edad adulta. [5] : 1513–1514
Algunos dividen el tipo I en tipos I–A y I–B, definidos como distinguidos por la ausencia (I–A) o presencia (I–B) de dentinogénesis imperfecta (dientes opalescentes). [47] [55] : 217 Las personas con tipo I generalmente tienen una esperanza de vida normal. [56]
El colágeno es fatalmente defectuoso en su extremo C. [5] : 1512 La mayoría de los casos resultan en muerte poco después del nacimiento, o dentro del primer año de vida, debido a insuficiencia respiratoria . Otra causa común de muerte son las hemorragias intracraneales por fracturas de cráneo presentes en el nacimiento, o sostenidas durante o poco después. [5] : 1511 En muchos casos, el recién nacido ya tiene múltiples huesos rotos en el momento del nacimiento. Los bebés de tipo II también presentan problemas respiratorios graves y tienen huesos gravemente deformados. El sesenta por ciento de los bebés mueren menos de 24 horas después de nacer, y la supervivencia después del primer año es extremadamente improbable y normalmente requiere ventilación mecánica . [57] En los raros casos de bebés que sobreviven su primer año de vida, se observan retrasos graves en el desarrollo y la motricidad ; ninguno de los dos bebés estudiados en 2019, ambos de alrededor de dos años, había logrado el control de la cabeza , y ambos necesitaban un respirador para respirar. [58]
El tipo II también se conoce como la forma " perinatal letal " de OI, [59] y no es compatible con la supervivencia hasta la edad adulta. [57] Debido a huesos igualmente gravemente deformados, a veces los bebés con tipo III grave se clasifican inicialmente de forma errónea como tipo II; una vez que se demuestra la supervivencia a largo plazo, se los considera como si tuvieran tipo III. [5] : 1511 [60]
La cantidad de colágeno es suficiente, pero no es de una calidad suficientemente alta. [5] : 1512 La diferenciación clínica entre los tipos III y IV no siempre es sencilla, y se confunde aún más por el hecho de que un adulto no tratado con tipo IV puede tener peores síntomas que un adulto tratado con tipo III; [5] : 1511 [61] Las características que solo se encuentran en el tipo III son su naturaleza progresivamente deformante [5] : 1511–1512 y la presencia de una cara con una apariencia "triangular". [62] Otro factor diferenciador entre el tipo III y el IV son las escleróticas azules; en el tipo III, los bebés comúnmente tienen escleróticas azules que gradualmente se vuelven blancas con la edad, pero las escleróticas azules no se ven comúnmente en el tipo IV, [1] : 294–296 aunque se ven en el 10% de los casos. [63]
La osteopenia tipo III causa huesos osteopénicos que se fracturan muy fácilmente, a veces incluso en el útero , lo que a menudo conduce a cientos de fracturas durante la vida; [24] escoliosis temprana que progresa hasta la pubertad; enanismo (una altura adulta final con frecuencia inferior a 4 pies o 120 centímetros); articulaciones laxas; y posibles problemas respiratorios debido al bajo volumen de la caja torácica que causa volúmenes pulmonares bajos . [5] : 1512
Debido a la gravedad de los problemas con los huesos, es más probable que se desarrollen trastornos neurológicos y convulsivos en el tipo III. [5] : 1512 La invaginación basilar , que ejerce presión sobre el tronco encefálico , puede causar o contribuir a una muerte temprana; su tratamiento quirúrgico es más complejo en los casos de OI. [5] : 1512 [13] : 106–107
La cantidad de colágeno es suficiente, pero no es de una calidad suficientemente alta. [5] : 1512 El tipo IV es para casos de gravedad variable, que no encajan ni en los tipos III ni en los I. [47] Mientras que una de las características requeridas por Sillence para el tipo IV era tener escleróticas normales, [1] : 294–296 [42] : 114 la clasificación moderna permite que incluso aquellos con escleróticas azules encajen en los criterios del tipo IV si cumplen con los demás requisitos clínicos del tipo. [63]
En el tipo IV, la deformidad ósea puede ser de leve a severa, los huesos se fracturan fácilmente (especialmente antes de la pubertad), el enanismo es común, el colapso vertebral y la escoliosis son evidentes y la pérdida de audición es posible, [10] aunque poco común. [47] [46] La OI de tipo IV se define principalmente en contraste con el tipo III y el tipo I, siendo la clasificación clínica para los pacientes en algún lugar intermedio entre los dos. [5] : 1511 Como tal, la OI de tipo IV a menudo se denomina OI "variable", [42] : 111 con la gravedad incluso de aquellos en la misma familia (es decir, con la misma mutación genética) diferente. [47]
Las tasas de fracturas óseas prepuberales son otra forma de evaluar clínicamente la OI tipo IV: quienes la padecen tienden a tener tasas de fractura de aproximadamente 1 por año, en comparación con aproximadamente 3 por año para la OI grave (tipo III). [47]
Al igual que en el tipo I, algunos dividen aún más el tipo IV en tipos IV–A y IV–B, definidos nuevamente por la ausencia (IV–A) o presencia (IV–B) de dentinogénesis imperfecta . [47] [55] : 217
A partir de 2020, se definen genéticamente quince tipos de OI: [16]
Dada la rápida tasa de descubrimiento de tipos, es extremadamente probable que existan otros genes asociados con OI que aún no se hayan informado. [83] : 491–492
La osteogénesis imperfecta es un grupo de trastornos genéticos que provocan fragilidad ósea. La OI tiene una alta heterogeneidad genética , es decir, muchas mutaciones genéticas diferentes dan lugar a conjuntos de síntomas observables iguales o similares ( fenotipos ). [84]
Las principales causas del desarrollo de este trastorno son el resultado de mutaciones en los genes COL1A1 y/o COL1A2 , que son conjuntamente responsables de la producción de colágeno tipo I. [ 85] Aproximadamente el 90% de las personas con OI son heterocigotas para mutaciones en los genes COL1A1 o COL1A2 . [86] Existen varios factores biológicos que son resultado de la forma dominante de OI. Estos factores incluyen: estrés intracelular; mineralización tisular anormal; interacciones anormales entre células; interacciones anormales entre células y matriz ; una estructura de matriz celular comprometida; e interacción anormal entre proteínas no colágenas y colágeno. [87]
Investigaciones anteriores llevaron a la creencia de que la OI era un trastorno autosómico dominante con pocas otras variaciones en los genomas. [8] Sin embargo, con la reducción del costo de la secuenciación de ADN a raíz del Proyecto Genoma Humano de 2003 , se han identificado formas autosómicas recesivas del trastorno. [88] Las formas recesivas de OI se relacionan en gran medida con defectos en las chaperonas de colágeno responsables de la producción de procolágeno y el ensamblaje de las proteínas relacionadas. [89] Los ejemplos de chaperonas de colágeno que son defectuosas en pacientes con formas recesivas de OI incluyen la chaperona HSP47 ( síndrome de Cole-Carpenter ) y FKBP65 . [44] Las mutaciones en estas chaperonas dan como resultado un patrón de plegamiento inadecuado en las proteínas de colágeno 1 que causa la forma recesiva del trastorno. [44] Hay tres tipos significativos de OI que son el resultado de mutaciones en el complejo de prolil 3-hidroxilación del colágeno (componentes CRTAP, P3H1 y CyPB). [44] Estos componentes son responsables de la modificación del colágeno α1(l)Pro986. [44] Las mutaciones en otros genes como SP7 , SERPINF1 , TMEM38B y BMP1 también pueden dar lugar a proteínas y enzimas formadas irregularmente que dan lugar a otros tipos recesivos de osteogénesis imperfecta. [44]
Los defectos en las proteínas factor derivado del epitelio pigmentario (PEDF) y proteína transmembrana inducida por interferón restringida al hueso (BRIL) son las causas de la osteogénesis imperfecta de tipo V y VI. [90] Los defectos en estas proteínas conducen a una mineralización ósea defectuosa que causa los huesos frágiles característicos de la osteogénesis imperfecta. [90] Una mutación puntual única en la región no traducida 5' (5' UTR) del gen IFITM5 , que codifica BRIL, está vinculada directamente a la OI de tipo V. [64] [91]
En el caso poco frecuente del tipo XIX, descubierto por primera vez en 2016, la OI se hereda como un trastorno genético ligado al cromosoma X , y sus efectos perjudiciales resultan en última instancia de una mutación en el gen MBTPS2 . [81] La investigación genética está en curso y no se sabe con certeza cuándo se identificarán todas las causas genéticas de la OI, ya que sigue aumentando el número de genes que deben analizarse para descartar el trastorno. [83] : 491–492
En un estudio de 37 familias, se encontró una probabilidad del 1,3% de que la OI se repita en varios hermanos nacidos de dos padres no afectados; esta es una tasa mucho más alta de lo que se esperaría si todas esas recurrencias fueran de novo . [92] La causa es el mosaicismo genético ; es decir, algunas o la mayoría de las células germinales de uno de los padres tienen una forma dominante de OI, pero no suficientes de sus células somáticas como para causar síntomas o discapacidad obvia en el padre; las diferentes células del padre tienen dos (o más) conjuntos de ADN ligeramente diferentes. [92] [5] : 1513 Se ha observado clínicamente que ≈5–10% de los casos de OI tipos II y III son atribuibles al mosaicismo genético. [1] : 532
Las personas con OI nacen con tejido conectivo defectuoso , sin la capacidad de producirlo en cantidades suficientes o, en los tipos genéticos más raros, con deficiencias en otros aspectos de la formación ósea , como las proteínas chaperonas , la vía de señalización Wnt , la proteína BRIL , etc. [16] En el tipo I, la estructura del colágeno en sí es normal, solo su cantidad es baja. [ 5] : 1516 Los tipos II, III y IV suelen estar relacionados, pero no siempre, con una deficiencia de colágeno tipo I. [93] Una posible deficiencia surge de una sustitución de aminoácido de glicina por un aminoácido más voluminoso, como la alanina , en la estructura de triple hélice de la proteína de colágeno . Las cadenas laterales de aminoácidos más grandes provocan efectos estéricos que crean un abultamiento en el complejo de colágeno , que a su vez influye tanto en la nanomecánica molecular como en la interacción entre moléculas , que se ven comprometidas. [94] [95] Dependiendo tanto de la ubicación de la sustitución como del aminoácido que se utiliza en su lugar, se observan diferentes efectos que explican la diversidad de tipos en OI a pesar de que los mismos dos genes de colágeno son responsables de la mayoría de los casos. [96] [95] Los reemplazos de glicina con serina o cisteína se observan con menos frecuencia en OI tipo II fatal, mientras que los reemplazos con valina , ácido aspártico , ácido glutámico o arginina se observan con mayor frecuencia. [95]
A mayor escala, la relación entre las fibrillas de colágeno y los cristales de hidroxiapatita para formar el hueso se altera, lo que provoca fragilidad. [96] Las fracturas óseas ocurren porque el estado de estrés dentro de las fibrillas de colágeno se altera en los lugares de las mutaciones, donde las fuerzas de corte localmente mayores conducen a una falla rápida de las fibrillas incluso con cargas moderadas porque se pierde el estado de estrés homogéneo que normalmente se encuentra en las fibrillas de colágeno sanas. [94] Por lo tanto, la OI es un fenómeno de múltiples escalas, donde los defectos en los niveles más pequeños de los tejidos (genético, nano, micro) se transmiten en cadena para afectar el nivel macro de los tejidos . [94]
El diagnóstico se basa generalmente en imágenes médicas , incluidas radiografías simples , y síntomas. En la OI grave, los signos en las imágenes médicas incluyen anomalías en todas las extremidades y en la columna vertebral. [97] Como las radiografías a menudo son insensibles a la pérdida de densidad ósea comparativamente menor asociada con la OI tipo I, pueden ser necesarias exploraciones DEXA . [5] : 1514
El diagnóstico de OI se puede confirmar mediante análisis de ADN o proteína de colágeno , pero en muchos casos, la aparición de fracturas óseas con poco traumatismo y la presencia de otras características clínicas como escleróticas azules son suficientes para un diagnóstico. Se puede realizar una biopsia de piel para determinar la estructura y cantidad de colágeno tipo I. Si bien las pruebas de ADN pueden confirmar el diagnóstico, no pueden excluirlo absolutamente porque aún no se conocen y/o se han analizado todas las mutaciones que causan OI. [83] : 491–492 La OI tipo II a menudo se diagnostica mediante ecografía durante el embarazo, donde ya pueden ser visibles múltiples fracturas y otras características características. En relación con el control, el hueso cortical de OI muestra un aumento de la porosidad, el diámetro del canal y la conectividad en la microtomografía computarizada. [98] La OI también se puede detectar antes del nacimiento utilizando una técnica de prueba genética in vitro como la amniocentresis . [99]
Para determinar si hay osteogénesis imperfecta, se puede realizar la secuenciación genética de los genes problemáticos más comunes, COL1A1 , COL1A2 e IFITM5 ; [100] si no se encuentra ninguna mutación pero aún se sospecha OI, se pueden analizar los otros 10 genes que se sabe que causan OI. [16] También se sugiere realizar pruebas de duplicación y deleción a los padres que sospechan que su hijo tiene OI. [100] La presencia de mutaciones de cambio de marco causadas por duplicaciones y deleciones es generalmente la causa de una mayor gravedad de la enfermedad. [100]
Un diagnóstico diferencial importante de la OI es el maltrato infantil , ya que ambos pueden presentarse ante un médico con fracturas múltiples en varias etapas de curación. [5] : 1514 Diferenciarlos puede ser difícil, especialmente cuando no hay otras características características de la OI. [1] : 391 Esto puede convertirse en un problema en los tribunales; en los Estados Unidos, varios casos de maltrato infantil se resolvieron con el hallazgo de que la osteogénesis imperfecta era la verdadera causa de las fracturas de un niño, lo que dio lugar a demandas que buscaban reparación, como Alice Velasquez, et al. v. United States . [1] : 391 [101]
Otros diagnósticos diferenciales incluyen raquitismo y osteomalacia , ambos causados por desnutrición , así como síndromes esqueléticos raros como el síndrome de Bruck , hipofosfatasia , gerodermia osteodisplásica y síndrome de Ehlers-Danlos . [5] : 1513 [1] : 253–256 Varias formas de osteoporosis , como la osteoporosis iatrogénica , la osteoporosis juvenil idiopática , la osteoporosis por desuso y la osteoporosis relacionada con el ejercicio también deben considerarse como explicaciones cuando se sospecha OI. [1] : 255–256
No existe cura para la osteogénesis imperfecta. [10] Mantener un estilo de vida saludable haciendo ejercicio y evitando fumar puede ayudar a prevenir fracturas. [102] El tratamiento puede incluir el cuidado de los huesos rotos, analgésicos, fisioterapia , ayudas para la movilidad como aparatos ortopédicos o sillas de ruedas y cirugía. [102]
Juzgar el éxito o el fracaso del tratamiento en pacientes con OI puede ser difícil, ya que la disminución de las tasas de fracturas óseas puede ser una mera coincidencia. Si bien estas tasas se utilizan a menudo en estudios médicos para juzgar la eficacia del tratamiento, un estudio noruego de quince personas con OI destacó que creen que los médicos deben considerar al paciente en su totalidad y no solo las tasas de fracturas. [103]
Las fracturas óseas se tratan en individuos con osteogénesis imperfecta de la misma manera que se tratan en la población general: el hueso con OI se cura al mismo ritmo que el hueso sin OI. [1] : 431 Se pone un mayor énfasis en el uso de materiales livianos para inmovilizar la fractura, ya que en los tipos moderados o severos de OI, el uso de yesos pesados , como los yesos en espiga de cadera , puede causar fracturas en los huesos en los límites del yeso, así como osteopenia generalizada . [1] : 431 El yeso o férula livianos luego se reemplaza con una ortesis removible después de algunas semanas y una vez que se ve evidencia de unión en la radiografía. [1] : 431 Para prevenir una pseudoartrosis o una mala unión , todas las fracturas deben inmovilizarse, incluso si la fractura parece trivial ( microfractura ), [1] : 439 ya que las personas con OI tienen un mayor riesgo de pseudoartrosis. [1] : 438
Las infecciones óseas secundarias a fracturas se tratan cuando ocurren con los antibióticos y antisépticos adecuados , como en la población general. [1] : 424
En 1998, un ensayo de observación inicial demostró la eficacia del pamidronato intravenoso , un bisfosfonato que se había utilizado anteriormente en adultos para tratar la osteoporosis . En la OI grave, este ensayo mostró que el pamidronato reducía el dolor óseo, prevenía nuevas fracturas vertebrales, remodelaba los cuerpos vertebrales previamente fracturados y reducía el número de fracturas de huesos largos. [104]
Aunque los bifosfonatos orales son más convenientes y más baratos, no se absorben tan bien, y los bifosfonatos intravenosos son generalmente más efectivos, aunque esto está bajo estudio. Algunos estudios han encontrado que los bifosfonatos orales e intravenosos, como el alendronato oral y el pamidronato intravenoso, son equivalentes. [105] En un ensayo doble ciego de 2013 de niños con OI leve, el risedronato oral aumentó las densidades minerales óseas y redujo las fracturas no vertebrales. Sin embargo, no disminuyó las nuevas fracturas vertebrales. [106] [107] Una revisión Cochrane en 2016 concluyó que aunque los bifosfonatos parecen mejorar la densidad mineral ósea, no está claro si esto conduce a una reducción de las fracturas óseas o a una mejora en la calidad de vida de las personas con osteogénesis imperfecta. [7] Incluso en ensayos con hasta 125 niños, no se ha encontrado un vínculo causal entre los bifosfonatos y la disminución de las tasas de fracturas; los ensayos controlados con placebo tampoco pudieron demostrar que provocaran un aumento de la fuerza, el control motor o niveles más bajos de dolor. [87]
Los bifosfonatos no son tan eficaces para aumentar la densidad mineral ósea de los adultos. [22]
La OI es un trastorno genético y no es causada por una ingesta insuficiente de ninguna vitamina o mineral; la suplementación no puede curar la OI. Sin embargo, las personas con OI tienden a tener una deficiencia grave de vitamina D en tasas mucho más altas que la población general, y la causa de esto no se entiende bien. [108] [109] [110] Se cree que la gravedad de la deficiencia y la probabilidad de que ocurra están relacionadas con la gravedad de la OI. [109] Se puede recomendar la suplementación con vitamina D, al menos hasta que los niveles de 25(OH)D 3 en la sangre de un paciente vuelvan a la normalidad. [108] La deficiencia de vitamina D también es una preocupación ya que puede disminuir el beneficio de los bifosfanatos. [108]
Cualquier tipo de cirugía conlleva inherentemente más riesgos cuando se realiza en un paciente con OI (especialmente de moderada a grave). Las deformidades esqueléticas y la dentinogénesis imperfecta pueden dificultar el acceso a las vías respiratorias . [1] : 333 El uso y la suspensión gradual de la ventilación mecánica también es más difícil de llevar a cabo en pacientes con OI. [1] : 333 Durante el procedimiento en sí o el proceso de curación, el colágeno defectuoso de la OI puede provocar diátesis hemorrágicas . [1] : 333
La seguridad de la anestesia también es una preocupación mayor entre los pacientes con OI, [1] : 333 con complicaciones anestésicas 5,6 veces más probables de ocurrir cuando el paciente tiene OI tipo III. [111] Una preocupación única de la anestesia en OI es la fractura perioperatoria : fracturas sufridas debido al traslado del paciente y técnicas de acceso a las vías respiratorias que, si bien son rutinarias cuando los huesos de un paciente son fuertes, pueden causar lesiones con huesos frágiles con OI. [112] Como ejemplo, debido a un informe de 1972 de una fractura de húmero a causa de un manguito de esfigmomanómetro sufrida en un paciente con OI durante una cirugía, los protocolos de monitoreo de la presión arterial a menudo se modifican para pacientes con OI, y se utilizan manguitos de tamaño neonatal y configuraciones de máquina incluso en adultos; [113] : ¶11.72 además, se prefiere que la extremidad menos deformada del paciente reciba el manguito. [20] : ¶14.23
Se pueden insertar quirúrgicamente varillas de metal en los huesos largos para mejorar la fuerza, un procedimiento desarrollado por Harold A. Sofield cuando era jefe de personal en los Hospitales Shriners para Niños de Chicago , un hospital que ofrece atención ortopédica y cirugía a niños independientemente de la capacidad de pago de su familia. [115] Un gran número de niños con OI acudieron a Shriners, y Sofield experimentó con varios métodos para fortalecer sus huesos. [116] En 1959, con Edward A. Millar [ sic ], Sofield escribió un artículo seminal que describía una cirugía de tres partes que parecía radical en ese momento: romper con precisión los huesos ("fragmentación"), poner los fragmentos óseos resultantes en una línea recta ("realineación"), luego colocar varillas de metal en los canales intramedulares de los huesos largos para estabilizarlos y fortalecerlos ("fijación de varilla"). [117] Su tratamiento resultó útil para aumentar la movilidad de las personas con OI, y ha sido adoptado en todo el mundo: se convirtió en el tratamiento quirúrgico estándar para la OI grave en 1979, año en el que David Sillence descubrió que ≈ 2 ⁄ 3 de los pacientes que encuestó con OI tipo III se habían sometido al menos a una cirugía de varilla. [42] : 108
La cirugía de varillas se realiza a menudo con la esperanza de que ofrezca una vía para la deambulación, la marcha , a los pacientes con OI moderada o grave. Una revisión de 2020 en The Journal of Bone and Joint Surgery ( JB&JS ) encontró que sigue siendo ampliamente popular: ≈ 2 ⁄ 3 de las personas con OI tipos III y IV (OI grave) se han sometido a algún tipo de cirugía de varillas en sus vidas, a una edad media de 4 años .+1 ⁄ 10 y 7+1 ⁄ 2 años respectivamente; [25] : Tabla I una posible explicación para una tendencia hacia una intervención más temprana en el tipo III es que la mitad de los niños afectados no podían caminar en absoluto sin la cirugía, ya que sus extremidades estaban más arqueadas, por lo que se buscó la cirugía antes. [25]
En aquellos con OI tipo III que se habían sometido a cirugía de varilla, el 79,5% tenía varillas en los fémures y tibias de ambas piernas. [25] : Tabla I La forma más común de varillas utilizadas son las varillas intramedulares (IM) , algunas de las cuales, como la varilla IM de Fassier-Duval, son telescópicas , lo que significa que están diseñadas para crecer a medida que el niño crece, en un intento de evitar la necesidad de cirugías de revisión. [118] Las varillas IM telescópicas se utilizan ampliamente, [119] y la varilla IM común de Fassier-Duval está diseñada para usarse para colocar varillas en el fémur, la tibia y el húmero. [120] : 1 La cirugía implica romper los huesos largos entre uno y tres (o más) [119] : Figura 4 lugares, luego fijar la varilla a lo largo del hueso para mantenerla recta. [120] : 11
Si bien las varillas IM telescópicas están diseñadas para crecer junto con el fémur y la tibia en los niños en desarrollo, los cirujanos prefieren usar varillas IM no telescópicas, como las varillas Rush, en la tibia, que crece menos en comparación. La revisión de JB&JS encontró que, si bien el 69,7 % de los fémures fueron tratados con varillas IM telescópicas, solo el 36,9 % de las tibias lo fueron. [25] : Tabla IV
Si bien la revisión del JB&JS pudo correlacionar la realización de una cirugía con varillas con una mayor movilidad en todos los tipos de osteogénesis imperfecta, en los pacientes con tipo IV, la cirugía no disminuyó la incidencia de fracturas óseas en comparación con los pacientes sin varillas: mientras que los pacientes con tipo IV con tibias con varillas experimentaron 0,93 fracturas de tibia por año, los pacientes con tibias naturales experimentaron solo 0,81. Sin embargo, en los pacientes con tipo III, la cirugía con varillas disminuyó la cantidad promedio de fracturas de tibia por año de 0,84 a 0,57. [25] : Tabla V
La fusión espinal se puede realizar como medida preventiva o para corregir la escoliosis existente , aunque la fragilidad inherente del hueso OI hace que esta operación sea más compleja en pacientes con OI que en pacientes que tienen escoliosis idiopática adolescente , pero densidad ósea normal. [121] Sin embargo, a pesar de los riesgos, tres cirujanos ortopédicos de Nemours-duPont que se especializan en intervenciones quirúrgicas para la osteogénesis imperfecta recomiendan operar si la curvatura es mayor a 50° después de que un niño haya superado la velocidad máxima de altura , ya que la curvatura de la columna puede continuar empeorando incluso en la edad adulta. [13] : 104
Debido al riesgo que implica, los mismos cirujanos recomiendan que la cirugía para impresiones basilares e invaginaciones basilares solo se realice si la presión que se ejerce sobre la médula espinal y el tronco encefálico está causando síntomas neurológicos reales. [13] : 106–107 Una vez que la invaginación basilar se ha vuelto sintomática, solo la cirugía puede detener o revertir la progresión de los déficits neurológicos . [1] : 345
En general, se recomienda la fisioterapia , sin embargo, se requieren protocolos individualizados debido a la variabilidad de la OI. [1] : 378 La fisioterapia se utiliza para fortalecer los músculos, mejorar la motilidad , mejorar la flexibilidad y ayudar a mantener el peso , aunque debe realizarse de manera suave para minimizar el riesgo de fractura ósea. [1] : 378 En las personas con OI, el ejercicio a menudo implica aeróbicos acuáticos , ejercicios de resistencia ligera y caminar, si el paciente puede hacerlo. [1] : 378 Sin embargo, incluso en pacientes con OI leve, los deportes de contacto , así como las actividades que probablemente pongan un estrés innecesario en las articulaciones, como saltar , están contraindicados debido a los riesgos que plantean. [1] : 378
A las personas con movilidad más limitada se les recomienda cambiar de posición regularmente a lo largo del día; a las personas que se sientan en silla de ruedas la mayor parte o todo el día se les recomienda que salgan de ella cada dos horas, como una forma de ejercicio, para disminuir la rigidez y prevenir las úlceras por presión . [1] : 378
Las personas con OI moderada a severa, que requieren dispositivos de asistencia para la movilidad y vehículos adaptados , enfrentan barreras significativas para acceder a piscinas o gimnasios accesibles para sillas de ruedas ; es posible que no tengan ninguno en su área o los medios para llegar allí. [1] : 378 La obesidad puede ser más probable que se presente entre aquellos con OI severa (especialmente después de los 20 años) y puede, en algunos, causar mayores disminuciones en la movilidad. [122] [1] : 371, 373
La vibración de cuerpo entero en una mesa basculante también se puede utilizar para aumentar la movilidad de pacientes con OI inmovilizados a largo plazo ( postrados en cama ); en al menos dos casos ayudó a niños postrados en cama a poder sentarse erguidos. [123] [87]
Más de 1 de cada 2 personas con OI también tienen dentinogénesis imperfecta (DI), una anomalía congénita en la formación de la dentina , uno de los cuatro componentes principales del diente humano . [124] El tratamiento dental puede suponer un reto como resultado de las diversas deformidades, esqueléticas y dentales, debidas a la OI. Los niños con OI deben acudir a un control dental tan pronto como les salgan los dientes ; esto puede minimizar la pérdida de la estructura dental como resultado de la dentina anormal, y deben ser controlados regularmente para preservar sus dientes y su salud bucal. [124]
Muchas personas con OI reciben tratamiento con bifosfonatos y existen varias posibles complicaciones relacionadas con los procedimientos dentales, por ejemplo, osteonecrosis de la mandíbula relacionada con medicamentos (MRONJ). Sin embargo, en una revisión Cochrane de 2016 sobre la seguridad y eficacia de los bifosfonatos para la OI, no se encontró ningún informe de MRONJ relacionada con bifosfonatos en niños o adultos con OI . [7]
Los anticuerpos monoclonales se han considerado durante mucho tiempo para la OI, pero a fecha de 2021, dicha terapia no ha sido aprobada para la OI, ni en la Unión Europea ni en los Estados Unidos. Por lo tanto, no está claro si son seguros o efectivos. Entre los anticuerpos monoclonales que se han estudiado se encuentran el romosozumab (se dirige a la esclerostina , de Amgen ), el fresolimumab ( TGF-β , de Sanofi ), el blosozumab (esclerostina, de Lilly ) y el setrusumab (esclerostina, iniciado por Novartis ). [125]
El setrusumab, anteriormente conocido como BPS-804, es un anticuerpo monoclonal que se dirige a la esclerostina y se ha estudiado específicamente en la OI más que cualquiera de los otros. En el cuerpo, la esclerostina se une a los receptores LRP5 y LRP6 , lo que produce la inhibición de la vía de señalización de Wnt . Esto disminuye la formación ósea y no es un problema cuando una persona tiene huesos sanos. [126] Sin embargo, se cree que disminuir la concentración de esclerostina en el cuerpo puede conducir a la formación de más hueso, y esa es la premisa de por qué los anticuerpos monoclonales que reducen las concentraciones de esclerostina natural pueden ayudar a fortalecer el hueso de la OI. [127] Si bien el setrusumab se desarrolló por primera vez en la compañía farmacéutica Novartis, Novartis vendió sus derechos para patentar el medicamento a Mereo Biopharma en 2015, que ha continuado su desarrollo junto con Ultragenyx . [125] [128] En 2019, Mereo anunció que había concluido la recopilación de datos para su ensayo de fase II-B de setrusumab; el estudio se completó el 12 de noviembre de 2020. [125] [129] A pesar de que los datos del ensayo no mostraron mejoras en la densidad ósea en las exploraciones QCT , su objetivo principal, hubo mejoras en las exploraciones DXA . [130] En un comunicado de prensa de septiembre de 2020, Mereo dijo que estaba buscando hacer un ensayo de fase III en 2021 y que había recibido una designación de Enfermedad Pediátrica Rara (RPD) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA). [131]
El romosozumab , que también es un anticuerpo monoclonal dirigido a la esclerostina, es un fármaco aprobado en los EE. UU. y la UE para el tratamiento de la osteoporosis . El analista de la industria farmacéutica Evercore ha señalado que "podría acabar con la economía del setrusumab ", ya que el romosozumab tiene un precio más barato que el de un fármaco para una enfermedad rara, afirmando que será "vital" para los márgenes de beneficio de Ultragenyx demostrar que su setrusumab es más eficaz que el romosozumab para la OI. [125] Un ensayo clínico que evalúa la eficacia del romosozumab en la OI comenzó en septiembre de 2020 y a septiembre de 2021 está en curso. [132] Ultragenyx predice que sus ensayos de fase 2/3 para setrusumab se completarán en 2026. [133] [134]
Como trastorno genético, el pilar de la prevención de la osteogénesis imperfecta en el siglo XXI se basa en evitar que los individuos afectados nazcan en primer lugar . El asesoramiento genético puede ayudar a los pacientes y sus familias a determinar qué tipos de detección, si los hay, son adecuados para su situación. Los pacientes pueden considerar el diagnóstico genético preimplantacional después de la fertilización in vitro para seleccionar embriones fertilizados que no estén afectados. [1] : 247–248 Las mutaciones comunes que causan OI pueden detectarse mediante secuenciación del exoma y secuenciación del genoma completo . Si ya hay un embarazo en curso, se puede realizar el procedimiento de amniocentesis para ver si el feto está afectado. [1] : 247 Si está afectado, depende de la familia considerar si desea o no interrumpir el embarazo e intentarlo de nuevo, lo que plantea cuestiones de ética médica y el derecho de la mujer a elegir . [135] [136]
Sin intervención, los pacientes con las mutaciones más comunes que causan osteogénesis imperfecta tienen un 50% de posibilidades por gestación de transmitir el trastorno, ya que estas mutaciones se heredan en un patrón autosómico dominante de herencia mendeliana . [1] : 247 Aquellos con las raras formas autosómicas recesivas de OI tienen un 25% de posibilidades de transmitir el trastorno. Se pueden utilizar pruebas genéticas de los miembros afectados de la familia para determinar qué patrón de herencia se aplica. [1] : 101
Como la OI tipo I puede ser difícil de detectar en un recién nacido, se puede analizar la sangre del cordón umbilical del niño para determinar si se ha transmitido si la familia ya ha rechazado los métodos de detección genética más invasivos. [1] : 247 En casos más graves, el diagnóstico se puede realizar mediante ecografía, especialmente si la OI ya es una posibilidad. [1] : 248 Una preocupación ética con la detección prenatal de la OI surge a menudo cuando los padres preguntan cuán gravemente afectado estará su hijo; estas preguntas aún son difíciles de responder de manera concluyente. [1] : 382
Si una persona no afectada ya ha tenido un hijo con OI, existe una mayor probabilidad (aunque todavía bastante remota), de que sus futuros hijos tengan OI debido al mosaicismo genético . [92] [1] : 100, 1513
La crítica de los derechos de las personas con discapacidad a la detección prenatal de la OI, sostenida por algunos bioeticistas y algunas personas afectadas, la compara negativamente con la eugenesia , e incluso aquellos que no se oponen al aborto se oponen a los abortos selectivos sobre la base ética de que su existencia traiciona la creencia de que las vidas de las personas con OI son "menos dignas de ser vividas [y] menos valiosas". [1] : 388
El pronóstico de la osteogénesis imperfecta depende enteramente de su tipo (ver § Clasificación).
En la forma leve del trastorno, tipo I, la expectativa de vida de los pacientes es cercana a la de la población general. [1] : 461 Sin embargo, en el tipo II, los pacientes rara vez viven más allá de los dos años y generalmente mueren en sus primeras semanas de vida. [5] : 1511 La evaluación de la expectativa de vida de los pacientes con tipos III y IV es más complicada, ya que las opciones de estilo de vida pueden causar lesiones traumáticas fatales que de otra manera no habrían ocurrido, o no habrían sido fatales en la población general. Se cree que la expectativa de vida en la OI tipo IV es cercana a lo normal, pero en el tipo III es menor que en la población general. [48]
Un estudio de 2016 de datos del Registro Nacional de Pacientes de Dinamarca encontró que en todos los tipos de OI, la mortalidad por cualquier causa era tres veces mayor, lo que lleva a una pérdida de alrededor de siete años en mujeres y nueve años en hombres. [15] Un estudio de 1996 publicado en el British Medical Journal encontró que la mortalidad en la OI tipo III es significativamente mayor, y muchos pacientes mueren entre los 20, 30 y 40 años; se encontró además que los pacientes que sobreviven hasta los 10 años tienen una mayor expectativa de vida que los recién nacidos. [137]
Las personas con OI leve (tipo I) en la edad adulta necesitan pocos equipos de adaptación , aunque en la infancia alcanzan los hitos motores con un retraso significativo en comparación con la población general. [1] : 477
Con equipos adaptables como muletas , sillas de ruedas motorizadas , férulas , extensores de alcance y/o modificaciones en el hogar, muchas personas con OI moderada a severa pueden lograr o mantener un grado significativo de independencia . [18] [1] : 488 Con tratamiento y fisioterapia, se espera que los niveles máximos de movilidad sean caminar en la comunidad sin ayuda para el tipo I, caminar en el hogar o hacer ejercicio para el tipo III y caminar en el hogar o en la comunidad para el tipo IV; debido a la variabilidad de la OI entre individuos, la movilidad lograda varía y puede estar por debajo de este máximo esperado. [1] : 476
En los Estados Unidos, se estima que la incidencia de osteogénesis imperfecta es de uno por cada 20.000 nacidos vivos. [138] Se estima que entre 20.000 y 50.000 personas padecen OI en los Estados Unidos. [139]
Los tipos más comunes son I, II, III y IV, mientras que el resto son muy raros. [140] El tipo I es el más común y se ha informado que es alrededor de tres veces más común que el tipo II. La prevalencia de los tipos III y IV es menos segura. [23] En un estudio de 1989 en Dinamarca, se encontró que el tipo I comprendía el 71% de los casos y el tipo II el 12% de los casos, y otros tipos comprendían el otro 17%. [15] En un estudio de 2015 en Suecia, el tipo I era casi seis veces más común que el tipo III y casi cuatro veces más común que el tipo IV. [24]
La mayoría de las personas con OI la heredan de uno de sus padres, pero en muchos casos, se trata de una mutación completamente nueva ( de novo o "esporádica") en una familia. Entre un estudio de pacientes con tipos de OI con capacidad de supervivencia, el tipo III de OI es el más frecuente de novo (85%), seguido del tipo IV (50%) y el tipo I (34%). [6] : Tabla 1
Algunas poblaciones pueden tener una incidencia de OI mayor de lo que se esperaría si tienen un número mayor que el promedio de portadores de las formas recesivas de la enfermedad. [1] : 20–21 [141]
La enfermedad, o sus variantes, ha tenido otros nombres a lo largo de los años y en diferentes países; sin embargo, "osteogénesis imperfecta" ha sido el nombre más ampliamente aceptado para la enfermedad desde finales del siglo XX. Entre algunas de las alternativas más comunes se encuentran "fragilitas ossium"; [2] "síndrome de Ekman-Lobstein" y "síndrome de Vrolik", ambos epónimos ; y, el término coloquial "enfermedad de los huesos de cristal". [1]
Se ha identificado OI en un antiguo bebé egipcio momificado alrededor del año 1000 a. C., que los arqueólogos descartaron originalmente porque contenía los restos de un mono . [142] [143] : 161 Se especula que el rey nórdico Ivar el Deshuesado , que vivió alrededor del año 800 d. C. , [144] también tenía OI. [145]
A Nicolas de Malebranche se le atribuye a menudo el mérito de ser la primera persona en describir las características físicas de la OI en su libro de 1688 La búsqueda de la verdad , en el que describe a un hombre que ha tenido sus "huesos rotos en los lugares donde estarían los de un asesino" toda su vida. Sin embargo, su descripción segura de la patología del trastorno, que crea lo que él llamó " enfants monstrueux " ("niños monstruosos"), es científicamente nula: escribió que se debía a que la madre había presenciado antes del parto una ejecución pública mediante la rotura de una rueda . [27] : 683 [143] : 165–168 [146]
Los primeros estudios científicos modernos sobre la osteomalacia comenzaron en 1788 por Olof Jakob Ekman, quien describió la enfermedad, a la que llamó " osteomalacia congénita", en su tesis doctoral y mencionó casos que se remontan a 1678, todos en la misma familia, a lo largo de tres generaciones. [147] La descripción de Ekman de la enfermedad mencionaba enanismo, fragilidad ósea y arqueamiento de los huesos largos. [148] : 763 En 1831, Edmund Axmann dio una descripción detallada de la enfermedad en él mismo y en sus dos hermanos, siendo el primero en mencionar las escleróticas azules como un signo característico de la osteomalacia. [27] : 683 Jean Lobstein describió por primera vez la forma leve de la enfermedad, hoy conocida como tipo I, en 1833, llamándola "osteopsatirosis idiopática ". [3] : 347
No fue hasta 1912 que la pérdida auditiva fue reconocida positivamente como un síntoma de OI, mencionado por primera vez en un breve artículo del médico inglés Charles Allen Adair-Dighton. [149] [143] : 168–169
Willem Vrolik , un anatomista holandés que también fue curador del "Museum Vrolikianum", que le permitió acceder a muchos ejemplares de cuerpos con defectos de nacimiento , acuñó el término "osteogénesis imperfecta" [27] : 683 en su libro bilingüe en latín y holandés sobre teratología , Ilustraciones de la embriogénesis humana y de mamíferos , publicado por primera vez en 1849. [150]
Se incluye una descripción de los restos de un bebé que tenía lo que ahora se conoce como OI perinatalmente fatal tipo II [3] : 347 [1] : 5 (como se verificó en un reexamen de los restos en 1998 por Baljet et al. ). [151] Los restos fueron entregados primero al padre de Vrolik, quien no pudo entenderlos. Vrolik describió huesos pobremente mineralizados, huesos largos arqueados y fracturas en varios estados de curación. [152] Vrolik determinó correctamente que lo que él llamó OI en el bebé no fue causado por raquitismo secundario , sino una anomalía congénita que causaba osteopenia primaria ; teorizó que esto se debía a una falta de "energía generativa intrínseca". [151]
La clasificación de la OI también ha evolucionado a medida que ha mejorado la comprensión científica de la misma. Antes de la llegada de las pruebas genéticas modernas, la OI se clasificaba en dos grandes grupos: osteogénesis imperfecta congénita y osteogénesis imperfecta tardía , una división propuesta por primera vez por el médico alemán E. Looser en 1906. [2] [153] Congénita se utilizó para describir los tipos clínicos modernos II, III y algunos casos de IV, donde al nacer la afección era obvia, ya sea debido al arqueamiento de las extremidades o debido a fracturas sufridas en el útero . [42] Tarda se utilizó para clasificar la OI moderna tipo I y algunos casos de tipo IV, donde la fragilidad inherente de los huesos no se hizo evidente hasta mucho después del nacimiento. [2] La idea de que estas formas "tardías" y "prenatales" eran manifestaciones del mismo trastorno fue propuesta por primera vez en 1897 por Martin Benno Schmidt ; [154] en la década de 1950 este hecho fue bien aceptado. [3] : 346
Mientras tanto, el sistema moderno de cuatro tipos (I, II, III, IV) fue introducido en un artículo de David Sillence , Alison Senn y David Danks en el Journal of Medical Genetics en 1979, [42] [155] y desde entonces se han convertido en términos estándar entre médicos, pacientes e investigadores. [43] [47] [156] Los tipos genéticos modernos (aquellos con números mayores que IV) han comenzado a usarse a medida que se han descubierto más y más formas de OI heredadas de forma recesiva desde el descubrimiento de la primera por Roy Morello et al. en 2006. [46] [8] [67] En 2010, el Grupo Internacional de Nomenclatura para Trastornos Constitucionales del Esqueleto (INCDS) "liberó" a los tipos de Sillence de la referencia molecular , aceptando su nuevo papel clínico primero a raíz de lo que para ellos fue un aumento "sorprendente" en el número de causas genéticas de OI. [156] [47]
En un artículo para la Revista Anual de Genética de 2012, los doctores Peter Byers y Shawna M. Pyott lamentaron que la expansión del número de tipos para incluir tipos genéticos haya creado un sistema que " creció como Topsy ". [83] : 492 Sugieren que, de hecho, puede ser imposible crear un sistema que sea útil para los médicos y que describa con precisión la causa genética de la OI de una persona, ya que los intentos siempre priorizan un uso a expensas del otro. [83] : 492
Se han realizado muchas investigaciones médicas sobre las causas de la osteogénesis imperfecta, que han beneficiado no solo a quienes padecen OI, sino a la medicina en general; en los diez años transcurridos entre 2006 y 2016, los numerosos descubrimientos de mutaciones genéticas recesivas no relacionadas con el colágeno, que todavía provocaban signos clínicos de OI en quienes las padecían, dieron lugar a numerosos avances en la comprensión médica del proceso de desarrollo óseo saludable. [8]
En los perros, la OI es una enfermedad autosómica recesiva , lo que significa que los perros con dos copias del alelo se verán afectados. [157] Muchas organizaciones de razas y veterinarios ofrecen pruebas de OI para determinar si un perro es portador de OI. [157] [158] Para prevenir la OI, los perros que son heterocigotos para OI solo deben cruzarse con perros que no sean portadores. [158]
Se han encontrado mutaciones naturales que causan OI en perros Golden Retriever , Dachshunds y Beagles . También se ha identificado OI en peces cebra y ratones . [159]
Aunque los perros, ratones, peces y humanos no son genéticamente idénticos, algunos de estos modelos animales han sido reconocidos oficialmente como representantes de los distintos tipos de OI en humanos. Por ejemplo, los ratones homocigotos oim / oim experimentan fracturas óseas espontáneas, tamaño corporal pequeño y cifosis, lo que los convierte en un modelo de OI tipo III. Mientras tanto, los ratones heterocigotos oim /+ parecen normales pero tienen huesos que son bastante más débiles que los ratones salvajes, lo que los convierte en un modelo para OI tipo I. [159] [160] Al igual que en la OI humana, la ubicación en el gen que está mutado afecta la gravedad de la enfermedad resultante: el ratón G859C Col1a1 es un modelo para OI tipo II ya que todos los ratones afectados mueren en el período perinatal. [159]
Las pruebas con animales en modelos animales identificados pueden conducir al desarrollo de terapias humanas para la OI. [159]
La dentinogénesis imperfecta (DI) es más frecuente en los tipos III y IV de OI y, en general, afecta a alrededor del 15 % de los pacientes con OI entre los diferentes fenotipos.
{{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda ){{cite book}}: |website=ignorado ( ayuda ) Última actualización: 3 de febrero de 2019.{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )En 2004 y 2007, esta clasificación se amplió con los tipos V–VIII de OI debido a las distintas características clínicas y/o las diferentes mutaciones genéticas causantes.
Por ejemplo, puede ocurrir que a un feto se le diagnostique OI tipo II, la forma letal, en una ecografía prenatal, pero que después del nacimiento resulte estar menos gravemente afectado de lo que se pensaba inicialmente y finalmente se reclasifique como OI tipo III o incluso tipo VI, si se inicia un tratamiento adecuado de forma temprana.
La esclerótica azul pálido persistente es poco común en la OI tipo IV, pero puede verse en hasta el 10% de los sujetos afectados.
Los Hospitales Shriners para Niños se comprometen a brindar atención especializada a niños con afecciones ortopédicas [...] independientemente de la capacidad de pago de las familias.
