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Ortometalación dirigida

La metalación orto dirigida ( DoM ) es una adaptación de la sustitución aromática electrofílica en la que los electrófilos se unen exclusivamente a la posición orto de un grupo de metalación directa o DMG a través de la intermediación de un compuesto de aril-litio. [1] El DMG interactúa con el litio a través de un heteroátomo . Ejemplos de DMG son el grupo metoxi , un grupo amina terciaria y un grupo amida . El compuesto se puede producir mediante litiación dirigida de anisol. [2]

Esquema 1. Metalación orto dirigida
Esquema 1. Metalación orto dirigida

El principio general se describe en el esquema 1. Un sistema de anillo aromático con un grupo DMG 1 interactúa con un alquil-litio como el n -butillitio en su estado de agregación específico (de ahí (R-Li) n ) para formar el intermedio 2, ya que el heteroátomo en el DMG es una base de Lewis y el litio el ácido de Lewis . El alquil-litio muy básico luego desprotona el anillo en la posición orto más cercana formando el aril-litio 3 mientras se mantiene la interacción ácido-base. Un electrófilo reacciona en la siguiente fase en una sustitución aromática electrófila con una fuerte preferencia por la posición ipso de litio que reemplaza al átomo de litio.

Las sustituciones electrofílicas ordinarias con un grupo activador muestran preferencia tanto por la posición orto como por la para; esta reacción demuestra una mayor regioselectividad porque solo se apunta a la posición orto.

Esquema 2. Alcance de las reacciones DoM (ref. Snieckus 1990)
Esquema 2. Alcance de las reacciones DoM (ref. Snieckus 1990)

Este tipo de reacción fue informado independientemente por Henry Gilman y Georg Wittig alrededor de 1940. [3] [4]

Ejemplos

El DOM se ha aplicado tradicionalmente a anilinas terciarias y aminas bencílicas. [5] [6]

El método también se ha aplicado a la síntesis de aminas bencil enantiopuras [7] en el esquema 3 , [8] que implica la orto-litiación de sulfóxido de fenilo de terc -butilo. Al acercarse al intermediario de litio, el voluminoso grupo tosilo en el electrófilo imino es responsable de la inducción asimétrica que tiene lugar.

Esquema 3. Solicitud de DOM ref. Fur 2006
Esquema 3. Solicitud de DOM ref. Fur 2006

En otra aplicación [9], el DOM se aplica para colocar un grupo terc-butilo voluminoso en una posición orto ( esquema 4 ). La litiación es una sustitución aromática nucleófila y la reacción posterior al sulfóxido es una sustitución aromática electrofílica . En el paso final, el terc -butillitio actúa como nucleófilo en otra sustitución aromática nucleófila a través de un intermediario aniónico.

Esquema 4. Referencia de solicitud de DOM Clayden 2006
Esquema 4. Referencia de solicitud de DOM Clayden 2006

También se ha aplicado D o M combinado con una reacción de Suzuki en una síntesis de un solo recipiente : [10] [11]

Metalación-boración dirigida por orto y acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de derivados de piridina
Metalación-boración dirigida por orto y acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de derivados de piridina

Derivados del tiofenol

El DOM también se ha utilizado con tiofenoles para preparar compuestos que son útiles como ligandos impedidos. [12]

Reacción relacionada

La metalación dirigida no se limita a los intermediarios de litio o incluso a una preferencia orto. En un estudio [13] se encontró que el producto de reacción de N,N-dimetilanilina con un complejo de TMEDA , sal sódica de TMP y di-terc-butilzinc es un complejo metazincado como un compuesto cristalino estable. Este complejo reacciona con yodo electrofílico para formar N,N-dimetil-3-yodoanilina: [14]

Metametalación dirigida
Metametalación dirigida

Referencias

  1. ^ Snieckus, Victor (septiembre de 1990). "Ortometalación dirigida. Directores de amida terciaria y O-carbamato en estrategias sintéticas para aromáticos polisustituidos". Chemical Reviews . 90 (6): 879–933. doi :10.1021/cr00104a001.
  2. ^ Gschwend, Heinz W.; Rodríguez, Herman R. (1979). "Litios facilitados por heteroátomos". Reacciones Orgánicas . págs. 1–360. doi :10.1002/0471264180.o026.01. ISBN 0471264180.
  3. ^ Reactividad relativa de compuestos organometálicos. XX.* Metalación Henry Gilman , Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc. ; 1939 ; 61(1); 109-112. doi :10.1021/ja01870a037
  4. ^ G. Wittig y otros, Chem. Ber. 1940 , 73, 1197
  5. ^ El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali (2015). "Litiación dirigida de aromáticos simples y heterociclos para la síntesis de derivados sustituidos". Arkivoc . 2015 : 19–48. doi :10.3998/ark.5550190.p008.744 (inactivo 2024-09-12).{{cite journal}}: CS1 maint: DOI inactivo a partir de septiembre de 2024 ( enlace )
  6. ^ JV Hay y TM Harris "Dimetilamino-5-metilfenil)difenilcarbinol" Org. Synth. 1973, volumen 53, 56. doi :10.15227/orgsyn.053.0056
  7. ^ orto-Metalación de sulfóxidos aromáticos enantiopuros y adición estereocontrolada a iminas Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul y Patrick Metzner J. Org. Chem. ; 2006 ; 71(7) pp 2609 - 2616; Resumen
  8. ^ Esquema 3. Esquema de reacción: reacción de yodobenceno con n -butillitio y (S)-tert-butil terc-butanotiosulfinato para enantiopurificar un sulfóxido seguido de reacción DOM iniciada nuevamente por n-butillitio con N-tosilimina electrofílica . El grupo sulfóxido se elimina por hidrogenación con níquel Raney . ts es un grupo tosilo , ee representa exceso enantiomérico.
  9. ^ Terbutilación de anillos aromáticos sustituidos mediante metalación dirigida y sulfinilación según el método de Friedel–Crafts Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson y Martine Keenan Chemical Communications , 2006 , 1393 - 1394 Resumen
  10. ^ Acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura y metalación-borona dirigida de derivados de piridina: un protocolo de un solo paso para azabiarilos sustituidos Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez y Victor Snieckus J. Org. Chem. ; 2007 ; 72(5) pp 1588 - 1594. doi :10.1021/jo0620359
  11. ^ En esta secuencia, el material de partida nicotinamida se litia, luego se hace reaccionar con triisopropoxiborano para formar un éster de boronato , luego se hace reaccionar con pinacol y finalmente se hace reaccionar con yodobenceno y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0).
  12. ^ Orto-litiación dirigida de tiofenolato de litio. Nueva metodología para la preparación de tiofenoles orto-sustituidos y compuestos relacionados Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, JC Martin J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 654-658 doi :10.1021/ja00184a038. Equivalentes de orto-litiotiofenol: generación, reacciones y aplicaciones en la síntesis de ligandos de tiolato impedidos Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 658-665. doi :10.1021/ja00184a039. Litiación dirigida de arenetioles Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 665-669; doi :10.1021/ja00184a040. 2-Fosfino- y 2-Fosfinil-bencenotioles: Nuevos tipos de ligandos Eric Block, Gabriel Ofori-Okai y Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc. ; 1989 ; 111 pp 2327-2329; doi :10.1021/ja00188a071. Co-complejos de tiofenol orto-dilitiado o 2-trimetilsililtiofenol con moléculas TMEDA litiadas: síntesis, estructuras cristalinas y estudios teóricos (TMEDA = N,N,N′,N′-tetrametiletilendiamina) Alexandra Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi-Dumitrescu, Ioan Silaghi-Dumitrescu y Evamarie Hey-Hawkins Dalton Transactions ; 2006 ; 967-974; doi :10.1039/B511827A
  13. ^ Meta-Metalación dirigida mediante cincación mediada por metales alcalinos David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie International Edition Volumen 45, Número 23, Páginas 3775 - 3778 2006 doi :10.1002/anie.200600720
  14. ^ Reacción del disolvente hexano a temperatura ambiente . Longitudes de enlace seleccionadas en 2: enlace Zn-C de 203,5 pm en el plano con el plano arilo, enlace Na-C de 269 pm a 76° del plano arilo