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Ortometalación dirigida

La ortometalación dirigida ( DoM ) es una adaptación de la sustitución aromática electrófila en la que los electrófilos se unen exclusivamente a la ortoposición de un grupo de metalación directa o DMG a través de un compuesto de arillitio. [1] El DMG interactúa con el litio a través de un heteroátomo . Ejemplos de DMG son el grupo metoxi , un grupo amina terciaria y un grupo amida . El compuesto puede producirse mediante litiación dirigida de anisol. [2]

Esquema 1. Ortometalación dirigida
Esquema 1. Ortometalación dirigida

El principio general se describe en el esquema 1 . Un sistema de anillos aromáticos con un grupo DMG 1 interactúa con un alquillitio como n -butillitio en su estado de agregación específico (de ahí (R-Li) n ) con el intermedio 2, ya que el heteroátomo en el DMG es una base de Lewis y el litio la base de Lewis. ácido . El alquillitio muy básico luego desprotona el anillo en la posición orto más cercana formando el arillitio 3 manteniendo al mismo tiempo la interacción ácido-base. Un electrófilo reacciona en la siguiente fase en una sustitución aromática electrófila con una fuerte preferencia por la posición ipso del litio que reemplaza al átomo de litio.

Las sustituciones electrofílicas ordinarias con un grupo activador muestran preferencia tanto por la posición orto como para; esta reacción demuestra una mayor regioselectividad porque solo se apunta a la posición orto.

Esquema 2. Alcance de las reacciones DoM (ref. Snieckus 1990)
Esquema 2. Alcance de las reacciones DoM (ref. Snieckus 1990)

Este tipo de reacción fue informado de forma independiente por Henry Gilman y Georg Wittig alrededor de 1940. [3] [4]

Ejemplos

DOM se ha aplicado tradicionalmente a anilinas terciarias y bencilaminas. [5] [6]

El método también se ha aplicado a la síntesis de bencilaminas enantiopuras [7] en el esquema 3 , [8] que implica la ortolitiación de terc -butilfenilsulfóxido. Al acercarse al intermediario de litio, el voluminoso grupo tosilo del electrófilo imina es responsable de que se produzca la inducción asimétrica .

Esquema 3. Aplicación DOM ref. Piel 2006
Esquema 3. Aplicación DOM ref. Piel 2006

En otra aplicación [9], DOM se aplica colocando un grupo terc-butilo voluminoso en una posición orto ( esquema 4 ). La litiación es una sustitución aromática nucleófila y la posterior reacción al sulfóxido una sustitución aromática electrófila . En el paso final, el terc -butillitio actúa como nucleófilo en otra sustitución aromática nucleófila a través de un intermedio aniónico.

Esquema 4. Aplicación DOM ref. Clayden 2006
Esquema 4. Aplicación DOM ref. Clayden 2006

D o M también se ha aplicado combinado con una reacción de Suzuki en una síntesis en un solo recipiente : [10] [11]

Orto metalación-borotación dirigida y acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura de derivados de piridina
Orto metalación-borotación dirigida y acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura de derivados de piridina

Derivados de tiofenol

DOM también se ha utilizado con tiofenoles para preparar compuestos que son útiles como ligandos impedidos. [12]

Reacción relacionada

La metalación dirigida no se limita a los intermedios de litio ni siquiera a una preferencia orto. En un estudio [13] se encontró que el producto de reacción de N,N-dimetilanilina con un complejo de TMEDA , sal sódica de TMP y di-terc-butilzinc es un complejo metacincado como un compuesto cristalino estable. Este complejo reacciona con yodo electrófilo para formar N,N-dimetil-3-yodoanilina: [14]

Metametalación dirigida
Metametalación dirigida

Referencias

  1. ^ Snieckus, Victor (septiembre de 1990). "Orto metalación dirigida. Directores de amida terciaria y O-carbamato en estrategias sintéticas para aromáticos polisustituidos". Reseñas químicas . 90 (6): 879–933. doi :10.1021/cr00104a001.
  2. ^ Gschwend, Heinz W.; Rodríguez, Herman R. (1979). "Litios facilitados por heteroátomos". Reacciones Orgánicas . págs. 1–360. doi :10.1002/0471264180.o026.01. ISBN 0471264180.
  3. ^ Reactividades relativas de compuestos organometálicos. XX.* Metalación Henry Gilman , Robert L. Bebb J. Am. Química. Soc. ; 1939 ; 61(1); 109-112. doi :10.1021/ja01870a037
  4. ^ G. Wittig y col. Química. Ber. 1940 , 73, 1197
  5. ^ El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali (2015). "Litiación dirigida de aromáticos simples y heterociclos para síntesis de derivados sustituidos". Arkivoc . 2015 : 19–48. doi :10.3998/ark.5550190.p008.744 (inactivo el 31 de enero de 2024).{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de enero de 2024 ( enlace )
  6. ^ JV Hay y TM Harris "Dimetilamino-5-metilfenil)difenilcarbinol" Org. Sintetizador. 1973, volumen 53, 56. doi :10.15227/orgsyn.053.0056
  7. ^ ortometalación de sulfóxidos aromáticos enantiopuros y adición estereocontrolada a iminas Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul y Patrick Metzner J. Org. Química. ; 2006 ; 71(7) págs. 2609 - 2616; Abstracto
  8. ^ Esquema 3. Esquema de reacción: reacción de yodobenceno con n -butillitio y terc-butanotiosulfinato de (S) -terc-butilo para enantiopuro un sulfóxido seguido de una reacción DOM iniciada nuevamente por n-butillitio con N-tosilimina electrófila . El grupo sulfóxido se elimina mediante hidrogenación con níquel Raney . ts es un grupo tosilo , ee significa exceso enantiomérico
  9. ^ Contra-Friedel–Crea terc-butilación de anillos aromáticos sustituidos mediante metalación y sulfinilación dirigida Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson y Martine Keenan Chemical Communications , 2006 , 1393-1394 Resumen
  10. ^ Ortometalación-bororación dirigida y acoplamiento cruzado Suzuki-Miyaura de derivados de piridina: un protocolo de un solo recipiente para azabiarilos sustituidos Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez y Victor Snieckus J. Org. Química. ; 2007 ; 72 (5) págs. 1588 - 1594. doi :10.1021/jo0620359
  11. ^ En esta secuencia, el material de partida nicotinamida se litia, luego se hace reaccionar con triisopropoxiborano para formar un éster de boronato , luego se reacciona con pinacol y finalmente se hace reaccionar con yodobenceno y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0).
  12. ^ Ortolitiación dirigida de tiofenolato de litio. Nueva metodología para la preparación de tiofenoles ortosustituidos y compuestos relacionados Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, JC Martin J. Am. Química. Soc. ; 1989 ; 111 págs. 654-658 doi : 10.1021/ja00184a038. Equivalentes de orto-litiotiofenol: generación, reacciones y aplicaciones en la síntesis de ligandos de tiolato impedido Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J. Am. Química. Soc. ; 1989 ; 111 págs. 658-665. doi :10.1021/ja00184a039. Litiación dirigida de arenetioles Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Química. Soc. ; 1989 ; 111 págs. 665-669; doi :10.1021/ja00184a040. 2-fosfino- y 2-fosfinil-bencenotioles: nuevos tipos de ligandos Eric Block, Gabriel Ofori-Okai y Jon Zubieta J. Am. Química. Soc. ; 1989 ; 111 págs. 2327-2329; doi :10.1021/ja00188a071. Co-complejos de tiofenol orto-dilitiado o 2-trimetilsililtiofenol con moléculas de TMEDA litiadas: síntesis, estructuras cristalinas y estudios teóricos (TMEDA = N,N,N′,N′-tetrametiletilendiamina) Alexandra Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi-Dumitrescu, Transacciones de Ioan Silaghi-Dumitrescu y Evamarie Hey-Hawkins Dalton ; 2006 ; 967-974; doi :10.1039/B511827A
  13. ^ Metametalación dirigida mediante zincación mediada por metales alcalinos David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie International Edition Volumen 45, Número 23, páginas 3775 - 3778 2006 doi :10.1002/anie.200600720
  14. ^ Reacción del disolvente hexano a temperatura ambiente . Longitudes de enlace seleccionadas en 2: enlace Zn-C 203,5 pm en el plano con el plano arilo, enlace Na-C 269 pm a 76° con respecto al plano arilo