El orotato de litio (C 5 H 3 LiN 2 O 4 ) es una sal de ácido orótico y litio . Está disponible como monohidrato, LiC 5 H 3 N 2 O 4 ·H 2 O. [1] En este compuesto, el litio está unido de forma no covalente a un ion orotato , en lugar de a un carbonato u otro ion, y al igual que otras sales, se disuelve en solución para producir iones de litio libres. Se comercializa como suplemento dietético , aunque se ha investigado mínimamente entre 1973 y 1986 para tratar ciertas afecciones médicas, como el alcoholismo [2] y la enfermedad de Alzheimer .
Si bien el orotato de litio es capaz de proporcionar litio al cuerpo, [3] al igual que el carbonato de litio y otras sales de litio, no existen revisiones sistemáticas que respalden la eficacia del orotato de litio y no está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para el tratamiento de ninguna condición médica.
En 1973, Hans Nieper informó que el orotato de litio contenía 3,83 mg de litio elemental por 100 mg y el carbonato de litio contenía 18,8 mg de litio elemental por 100 mg. [4] Nieper continuó afirmando que el litio no se disolvió del portador de orotato hasta que pasó a través de la barrera hematoencefálica ; sin embargo, un estudio de 1976 documentó que las concentraciones de litio dentro de los cerebros de ratas no fueron estadísticamente diferentes entre dosis equivalentes de litio de orotato de litio, carbonato de litio o cloruro de litio. [5] Sin embargo, otro estudio en 1978 mostró que ocho horas después de las inyecciones intraperitoneales, las concentraciones de litio en el cerebro de las ratas fueron significativamente mayores después del orotato de litio que después del carbonato de litio. Si bien poco litio sérico permaneció a las 24 h después de la inyección de 2,0 m equiv kg−1 de carbonato de litio, dos tercios de la concentración sérica de litio de 2 h estaban presentes 24 h después del orotato de litio. Además, la concentración cerebral de litio a las 24 h tras el orotato de litio fue aproximadamente tres veces mayor que tras el carbonato de litio. Estos datos sugieren la posibilidad de que dosis más bajas de orotato de litio que de carbonato de litio puedan lograr concentraciones terapéuticas de litio en el cerebro y concentraciones séricas relativamente estables. [6] Un año después, Smith y Schou repitieron el experimento con una dosis más alta (2 mM de Li+) y descubrieron que las concentraciones más altas en el cerebro podrían deberse posiblemente a una disminución de la función renal en ratas tratadas con orotato de litio. [7] [8] Los defensores del orotato de litio han criticado desde entonces los resultados citando el hecho de que la dosis de orotato de litio utilizada en el estudio estaba en el rango tóxico. En 2022, Pacholko rehizo el experimento y demostró que el orotato de litio tiene un perfil renal más seguro que el carbonato de litio; también demostró que ambos tenían un aumento de TSH solo en las hembras, pero el aumento fue menor en el grupo del orotato. [9]
La farmacocinética del orotato de litio en los cerebros humanos está poco documentada y no se conoce ningún mecanismo por el cual los iones orotato puedan alterar la farmacocinética de los iones de litio disociados; sin embargo, la ingesta de litio parece ser eficaz incluso en dosis bajas, y esto puede explicar la supuesta eficacia del orotato de litio. [10] [11] [12]
La razón por la que el orotato de litio ha sido poco estudiado como medicamento en comparación con el carbonato de litio son las preocupaciones planteadas en 1979 con respecto a la posible toxicidad renal amplificada del orotato de litio en comparación con el carbonato de litio. [13] Estas preocupaciones probablemente se basaron en los resultados del uso de concentraciones excesivamente altas de orotato de litio en los estudios. Como resultado de estas preocupaciones, la aplicación clínica y la investigación del orotato de litio se detuvieron durante décadas desde la década de 1980. [13] Aun así, el interés en el orotato de litio se ha reavivado y la investigación sobre su uso como medicamento se reanudó en la década de 2010. [13] El renovado interés se debe en gran medida a su supuesta capacidad para lograr concentraciones séricas y cerebrales de iones de litio (Li+) más altas que las observadas a partir de dosis equivalentes de carbonato de litio, una afirmación hecha por primera vez en 1978. [13]
Estudios preliminares parecen indicar que el orotato de litio es seguro si se toma en dosis más bajas; un estudio de 6 meses sobre el abandono del alcoholismo condujo a solo efectos adversos menores en 8 de 42 pacientes. [2] Sin embargo, la falta de estudios de seguridad y el estatus de venta sin receta plantean inquietudes. [8] Se le prestó especial atención en la literatura médica después de un informe de caso de una mujer de 18 años con toxicidad leve y aguda por litio después de tomar una sobredosis (2,16 gramos) de un suplemento de orotato de litio. Fue dada de alta después del tratamiento. [14] [15] [16] Los niveles de litio en sangre 90 minutos después de la ingestión alcanzaron 0,31 mEq/L, y una hora más tarde después del tratamiento, 0,40 mEq/L, niveles por debajo del nivel de toxicidad sérica de 1,5 miliequivalentes por litro (mEq/L). [15] [17]
El ácido orótico puede ser mutagénico en dosis muy altas de 50 mg/kg en células somáticas de mamíferos. [18] También es mutagénico para bacterias y levaduras. [19] Aunque no se ha demostrado que el orotato de litio sea genotóxico, [20] se deben realizar estudios a corto y largo plazo para garantizar la seguridad pública. [8]