La oncomodulina es una proteína de unión al calcio de la familia de la parvalbúmina expresada y secretada por los macrófagos (que normalmente se desplazan al tejido como respuesta inflamatoria o después de una lesión). [1]
La oncomodulina está presente en el ojo. [2] Es pequeña, ácida, tiene una alta actividad de unión al calcio y consta de 108 residuos de aminoácidos. [3] Es liberada por los macrófagos en el vítreo y la retina para promover la regeneración nerviosa en el ojo. [2] Esta regeneración puede realizarse en respuesta a la inflamación en el ojo y promover el recrecimiento en el ojo para reparar la lesión de la retina. Los efectos de regeneración de la oncomodulina superan a otros factores neurotróficos como BDNF, CNTF y GDNF. [2] Cuando se agrega a las células nerviosas de la retina en una placa de Petri sin otros factores de crecimiento presentes, se ha demostrado que la oncomodulina promueve el recrecimiento de neuronas a una tasa de 5 a 7 veces la normal. [4]
La oncomodulina se ha encontrado en citotrofoblastos de placenta humana y de rata y en las primeras etapas de embriones. [3] In vivo, la oncomodulina promueve la regeneración del nervio óptico en ratas. [5] También se ha encontrado en diferentes tipos de tumores humanos y de roedores. [3] Sin embargo, nunca se ha encontrado en tejidos humanos o de ratas sanos. [3]
Hasta la fecha, se ha encontrado en el sistema nervioso central en las células pilosas del oído interno y en las células ganglionares de la retina. La oncomodulina promueve la regeneración axonal en las células ganglionares de la retina [1] y mantiene el funcionamiento de las células pilosas cocleares de ratones. [6]
La oncomodulina está muy conservada a lo largo de la evolución de los vertebrados (base de datos NCBI). Es una proteína de unión al calcio más pequeña (11,7 kDa) que se parece al dominio EF-hand de la calmodulina (identidad de secuencia del 32 %), la alfa-parvalbúmina (54 %), la S100-beta (34 %) y la calbindina (25 %) y se parece a la alfa-parvalbúmina en su región N-terminal (52 %). Tiene un dominio N-terminal de 40 residuos con un sitio de unión al calcio inactivo y un dominio EF-hand de 70 residuos con un sitio de unión de Ca 2+ y Mg 2+ de baja afinidad y un sitio de Ca 2+ de alta afinidad . [1]
La oncomodulina tiene una estructura cristalina y es una proteína de 12.000 Mr. [7] Dos átomos de Ca2 + en la oncomodulina están coordinados con siete átomos de oxígeno y una molécula de agua. El tercer átomo de Ca2 + está coordinado con cinco átomos de oxígeno y dos moléculas de agua. [7] Ambas moléculas de Ca2 + están unidas a los bucles CD y EF. Las distancias entre Ca y O en la estructura molecular varían de 2,07 A a 2,64 A, lo que indica que la molécula está fuertemente unida. [7] La estructura principal de la oncomodulina se parece mucho a la parvalbúmina. [7] Tiene una identidad de aminoácidos del 50% con la parvalbúmina. [3]
Para que la oncomodulina funcione correctamente, debe tener niveles elevados de AMPc y del azúcar manosa, que está presente en el vítreo del ojo. [2] El AMPc aumenta la eficacia de la oncomodulina varias veces más que tener solo oncomodulina y AMPc. [2] La oncomodulina se activa activando la señalización descendente de Ca 2+ , la calmodulina quinasa y la transcripción genética. [5]
La producción de ARNm de oncomodulina alcanza su punto máximo un día después de una respuesta inflamatoria. [8] Durante la inflamación, se liberan macrófagos en el ojo para promover la regeneración axonal. [9] La inducción de una respuesta inflamatoria permite que las neuronas sensoriales regeneren sus axones a través de las raíces dorsales. [8] La secreción de oncomodulina de los macrófagos estimula el crecimiento de las neuronas. [8] Se desconoce la identidad del receptor de oncomodulina que permite la regeneración axonal. [2] También se desconoce si la oncomodulina promueve la regeneración en otras partes del sistema inmunológico. Los complejos de señalización que pueden ser importantes para trabajar con oncomodulina incluyen PI 3 Kinase, MAP Kinase, JAK/STAT y CaM Kinase II. [2] La disminución de oncomodulina de los medios en los que crecen los macrófagos elimina la actividad promotora de axones de los medios. [5]
Los neutrófilos también son un componente importante de la activación de la oncomodulina. Sin la presencia de neutrófilos, los macrófagos son menos eficaces a la hora de estimular la regeneración extensa de las neuronas. [8] Esto se debe a que los neutrófilos entran en la zona de inflamación antes que los macrófagos. Además de los macrófagos, los neutrófilos también son una fuente importante de producción de oncomodulina. [8]
En ratas, el gen que codifica la oncomodulina está bajo el control de una única LTR de oncomodulina que proviene de una partícula A intracisternal endógena. [3] La LTR de oncomodulina solo está presente en ratas. Los niveles de oncomodulina son más altos en la rata de todas las demás especies que se han investigado previamente. [3]
La oncomodulina desempeña un papel fundamental en pacientes con lesiones oculares. Se cree que puede revertir el daño ocular causado por el glaucoma. [4] También se cree que la oncomodulina activa una variedad de genes asociados con la regeneración de los axones. [4] Las gotas oftálmicas con oncomodulina pueden ser un método útil para promover la regeneración de los nervios en casos leves de gliomas ópticos. [4] También se ha observado que la oncomodulina estimula el crecimiento de las neuronas sensoriales periféricas. [5]
Las inyecciones de zimosán pueden promover la entrada de macrófagos al ojo y la secreción de oncomodulina. [10] Este es un método eficaz de tratamiento en pacientes con daño ocular menor. [10] Se ha demostrado que las inyecciones en pacientes con médula espinal seccionada restauran parcialmente la función motora. [2]