La oncomodulina es una proteína fijadora de calcio de la familia de la parvalbúmina expresada y secretada por macrófagos (que normalmente circulan hacia los tejidos como respuesta inflamatoria o después de una lesión). [1]
La oncomodulina está presente en el ojo. [2] Es pequeño, ácido, tiene una alta actividad de unión al calcio y consta de 108 residuos de aminoácidos. [3] Es liberado por macrófagos en el vítreo y la retina para promover la regeneración nerviosa en el ojo. [2] Esta regeneración se puede realizar en respuesta a la inflamación del ojo y promover el nuevo crecimiento del ojo para reparar la lesión de la retina. Los efectos de regeneración de la oncomodulina superan a otros factores neurotróficos como BDNF, CNTF y GDNF. [2] Cuando se agrega a las células nerviosas de la retina en una placa de Petri sin otros factores de crecimiento presentes, se ha demostrado que la oncomodulina promueve el crecimiento de las neuronas a un ritmo de 5 a 7 veces mayor que el normal. [4]
Se ha encontrado oncomodulina en citotrofoblastos de placenta humana y de rata y en las primeras etapas de los embriones. [3] In vivo, la oncomodulina promueve la regeneración del nervio óptico en ratas. [5] También se ha encontrado en diferentes tipos de tumores humanos y de roedores. [3] Sin embargo, nunca se ha encontrado en tejidos sanos de humanos o ratas. [3]
Hasta la fecha, se ha encontrado en el sistema nervioso central en las células ciliadas del oído interno y en las células ganglionares de la retina. La oncomodulina promueve la regeneración de axones en las células ganglionares de la retina [1] y mantiene el funcionamiento en las células ciliadas cocleares de ratón. [6]
La oncomodulina está altamente conservada a lo largo de la evolución de los vertebrados (base de datos NCBI). Es una proteína de unión a calcio más pequeña (11,7 kDa) que se asemeja al dominio EF de la calmodulina (32% de identidad de secuencia), alfa-parvalbúmina (54%), S100-beta (34%) y calbindina (25%). ) y se parece a la alfa-parvalbúmina en su región N-terminal (52%). Tiene un dominio N-terminal de 40 residuos con un sitio de unión de calcio inactivo y un dominio EF-hand de 70 residuos con un sitio de unión de Ca 2+ y Mg 2+ de baja afinidad y un sitio de Ca 2+ de alta afinidad . [1]
La oncomodulina tiene una estructura cristalina y es una proteína de 12.000 Mr. [7] Dos átomos de Ca 2+ en la oncomodulina están coordinados con siete átomos de oxígeno y una molécula de agua. El tercer átomo de Ca 2+ está coordinado con cinco átomos de oxígeno y dos moléculas de agua. [7] Ambas moléculas de Ca 2+ están unidas a los bucles CD y EF. Las distancias entre Ca y O en la estructura molecular varían de 2,07 A a 2,64 A, lo que indica que la molécula está estrechamente unida. [7] La estructura principal de la oncomodulina se parece mucho a la parvalbúmina. [7] Tiene una identidad de aminoácidos del 50% con la parvalbúmina. [3]
Para que la oncomodulina funcione correctamente, debe tener niveles elevados de AMPc y del azúcar manosa, que está presente en el vítreo del ojo. [2] El AMPc aumenta la eficacia de la oncomodulina varias veces más que solo tener oncomodulina y AMPc solos. [2] La oncomodulina se activa mediante la activación de la señalización posterior de Ca 2+ , la calmodulina quinasa y la transcripción genética. [5]
La producción de ARNm de oncomodulina alcanza su punto máximo al día siguiente de una respuesta inflamatoria. [8] Durante la inflamación, se liberan macrófagos en el ojo para promover la regeneración de los axones. [9] La inducción de una respuesta inflamatoria permite la capacidad de las neuronas sensoriales de regenerar sus axones a través de las raíces dorsales. [8] La secreción de oncomodulina de los macrófagos estimula el crecimiento de las neuronas. [8] Se desconoce la identidad del receptor de la oncomodulina que permite la regeneración del axón. [2] También se desconoce si la oncomodulina promueve la regeneración en otras partes del sistema inmunológico. Los complejos de señalización que pueden ser importantes para trabajar con la oncomodulina incluyen PI 3 Kinase, MAP Kinase, JAK/STAT y CaM Kinase II. [2] El agotamiento de la oncomodulina de los medios en los que crecen los macrófagos elimina la actividad promotora de axones de los medios. [5]
Los neutrófilos también son un componente importante de la activación de la oncomodulina. Sin neutrófilos presentes, los macrófagos son menos eficaces para estimular la regeneración extensa de las neuronas. [8] Esto se debe a que los neutrófilos ingresan al área de inflamación antes que los macrófagos. Además de los macrófagos, los neutrófilos también son una fuente importante de producción de oncomodulina. [8]
En ratas, el gen que codifica la oncomodulina está bajo el control de una oncomodulina LTR individual que proviene de una partícula A intracisternal endógena. [3] La oncomodulina LTR sólo está presente en ratas. Los niveles de oncomodulina son más altos en la rata que en todas las demás especies que se han investigado previamente. [3]
La oncomodulina juega un papel clave en pacientes con lesiones oculares. Se cree que puede revertir el daño ocular causado por el glaucoma. [4] También se cree que la oncomodulina activa una variedad de genes asociados con el recrecimiento de los axones. [4] Las gotas para los ojos con oncomodulina pueden ser un método útil para promover el crecimiento de los nervios en casos leves de gliomas ópticos. [4] También se ha observado que la oncomodulina estimula el crecimiento de neuronas sensoriales periféricas. [5]
Las inyecciones de zymosan pueden hacer que los macrófagos entren en el ojo y secreten oncomodulina. [10] Este es un método eficaz de tratamiento en pacientes con daños oculares menores. [10] Se ha demostrado que las inyecciones en pacientes con médula espinal cortada restablecen la función motora parcial. [2]