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Organización nuclear

Ejemplos de diferentes niveles de arquitectura nuclear.

La organización nuclear se refiere a la distribución espacial de la cromatina dentro del núcleo celular . Existen muchos niveles y escalas diferentes de organización nuclear. La cromatina es una estructura de orden superior del ADN.

En la escala más pequeña, el ADN se empaqueta en unidades llamadas nucleosomas . La cantidad y la organización de estos nucleosomas pueden afectar la accesibilidad de la cromatina local. Esto tiene un efecto dominó sobre la expresión de los genes cercanos , determinando además si pueden o no ser regulados por factores de transcripción .

En escalas ligeramente mayores, la formación de bucles en el ADN puede unir físicamente elementos del ADN que de otro modo estarían separados por grandes distancias. Estas interacciones permiten que las señales reguladoras atraviesen grandes distancias genómicas, por ejemplo, de potenciadores a promotores .

En cambio, a gran escala, la disposición de los cromosomas puede determinar sus propiedades. Los cromosomas se organizan en dos compartimentos denominados A ("activo") y B ("inactivo"), cada uno con propiedades distintas. Además, cromosomas enteros se segregan en regiones distintas llamadas territorios cromosómicos .

Importancia

Cada célula humana contiene alrededor de dos metros de ADN , que debe plegarse firmemente para caber dentro del núcleo celular . Sin embargo, para que la célula funcione, las proteínas deben poder acceder a la información de la secuencia contenida en el ADN, a pesar de su naturaleza compacta. Por lo tanto, la célula tiene una serie de mecanismos para controlar cómo se organiza el ADN. [1]

Además, la organización nuclear puede desempeñar un papel en el establecimiento de la identidad celular. Las células dentro de un organismo tienen secuencias de ácidos nucleicos casi idénticas , pero a menudo exhiben diferentes fenotipos . Una forma en que se produce esta individualidad es a través de cambios en la arquitectura del genoma , que pueden alterar la expresión de diferentes conjuntos de genes . [2] Estas alteraciones pueden tener un efecto posterior en las funciones celulares, como la facilitación del ciclo celular , la replicación del ADN , el transporte nuclear y la alteración de la estructura nuclear . Los cambios controlados en la organización nuclear son esenciales para el funcionamiento celular adecuado.

Historia y metodología

La organización de los cromosomas en regiones diferenciadas dentro del núcleo fue propuesta por primera vez en 1885 por Carl Rabl . Más tarde, en 1909, con la ayuda de la tecnología de microscopía de la época, Theodor Boveri acuñó el término territorios cromosómicos después de observar que los cromosomas ocupan regiones nucleares individualmente diferenciadas. [3] Desde entonces, el mapeo de la arquitectura del genoma se ha convertido en un tema de gran interés.

En los últimos diez años, los rápidos avances metodológicos han hecho avanzar enormemente la comprensión en este campo. [1] La organización del ADN a gran escala se puede evaluar con imágenes de ADN utilizando etiquetas fluorescentes, como la hibridación in situ de fluorescencia de ADN (FISH) y microscopios especializados. [4] Además, las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento , como los métodos basados ​​en la captura de conformación de cromosomas, pueden medir la frecuencia con la que las regiones de ADN están muy próximas. [5] Al mismo tiempo, el progreso en las técnicas de edición del genoma (como CRISPR/Cas9 , ZFN y TALEN ) han facilitado la prueba de la función organizativa de regiones y proteínas de ADN específicas. [6] También existe un creciente interés en las propiedades reológicas del espacio intercromosómico, estudiado por medio de la espectroscopia de correlación de fluorescencia y sus variantes. [7] [8]

Proteínas arquitectónicas

Las proteínas arquitecturales regulan la estructura de la cromatina estableciendo interacciones físicas entre los elementos del ADN. [9] Estas proteínas tienden a estar altamente conservadas en la mayoría de las especies eucariotas. [10] [11]

En los mamíferos, las proteínas arquitecturales clave incluyen:

Niveles de organización nuclear

Fundamentos del ADN lineal y cromosomas

La estructura jerárquica a través de la cual el ADN se empaqueta en los cromosomas.

El primer nivel de organización del genoma se refiere a la disposición lineal del ADN y a su empaquetamiento en cromosomas . El ADN está compuesto por dos cadenas antiparalelas de ácidos nucleicos, con dos ácidos nucleicos unidos y opuestos denominados pares de bases de ADN. Para que el ADN se compacte dentro del minúsculo núcleo celular, cada cadena se enrolla alrededor de histonas , formando estructuras de nucleosomas . Estos nucleosomas se agrupan para formar cromosomas . Dependiendo del eucariota, hay múltiples cromosomas independientes de distintos tamaños dentro de cada núcleo; por ejemplo, los humanos tienen 46, mientras que las jirafas tienen 30. [21]

Dentro de las regiones del cromosoma, el orden de los pares de bases del ADN conforma elementos específicos para la expresión génica y la replicación del ADN. Algunos de los elementos más comunes incluyen genes codificadores de proteínas (que contienen exones e intrones), ADN no codificante, potenciadores, promotores, operadores, orígenes de replicación, telómeros y centrómeros. Hasta el momento, no hay mucha evidencia sobre la importancia del orden específico de estos elementos a lo largo o entre cromosomas individuales. Por ejemplo, la distancia entre un potenciador y un promotor, elementos que interactúan y forman una base de la expresión génica, puede variar desde unos pocos cientos de pares de bases hasta cientos de kb de distancia. [22] Además, los potenciadores individuales pueden interactuar con varios promotores diferentes y lo mismo es cierto para un solo promotor que interactúa con múltiples potenciadores diferentes.

Sin embargo, a mayor escala, los cromosomas son heterogéneos en el contexto de la composición de eucromatina y heterocromatina. Asimismo, hay evidencia de regiones ricas y pobres en genes y de varios dominios asociados con la diferenciación celular, la expresión génica activa o reprimida, la replicación del ADN y la recombinación y reparación del ADN. [23] Todos estos factores ayudan a determinar los territorios cromosómicos.

bucle de ADN

Una caricatura que representa un potenciador que interactúa con los genes a través de un bucle de ADN.

La formación de bucles en el ADN es el primer nivel de organización nuclear que implica el plegamiento cromosómico. En un evento de formación de bucles en el ADN, la cromatina forma bucles físicos, poniendo en contacto las regiones del ADN. De este modo, incluso las regiones que están muy separadas a lo largo del cromosoma lineal pueden unirse en un espacio tridimensional. El proceso se ve facilitado por una serie de factores, entre ellos las proteínas arquitectónicas (principalmente CTCF y Cohesin), los factores de transcripción, los coactivadores y los ncRNA. Es importante destacar que la formación de bucles en el ADN se puede utilizar para regular la expresión genética: los eventos de formación de bucles pueden reprimir o activar genes, dependiendo de los elementos implicados. Se cree que aproximadamente el 50% de los genes humanos están implicados en interacciones de cromatina de largo alcance a través del proceso de formación de bucles en el ADN. [24]

El bucle fue observado por primera vez por Walther Flemming en 1878 cuando estudiaba ovocitos de anfibios. No fue hasta finales del siglo XX cuando el bucle de ADN se correlacionó con la expresión génica. [1] Por ejemplo, en 1990, Mandal y sus colegas demostraron la importancia del bucle de ADN en la represión de los operones galactosa y lactosa en E. coli . En presencia de galactosa o lactosa, las proteínas represoras forman interacciones proteína-proteína y proteína-ADN para formar un bucle en el ADN. Esto, a su vez, conecta los promotores de genes con operadores ascendentes y descendentes, reprimiendo eficazmente la expresión génica al bloquear el ensamblaje del complejo de preiniciación de la transcripción (PIC) en el promotor y, por lo tanto, evitando la iniciación de la transcripción. [25]

En la activación génica, la formación de bucles de ADN generalmente une promotores y potenciadores génicos distales. Los potenciadores pueden reclutar un gran complejo de proteínas, como el complejo mediador , PIC y otros factores de transcripción específicos de la célula, involucrados en el inicio de la transcripción de un gen. [26]

Dominios cromosómicos

Dominios que interactúan entre sí

Los dominios autointeractuantes (o autoasociantes) se encuentran en muchos organismos: en las bacterias, se denominan dominios de interacción cromosómica (CID), mientras que en las células de los mamíferos, se denominan dominios de asociación topológica (TAD). Los dominios autointeractuantes pueden variar desde la escala de 1 a 2 Mb en organismos más grandes [27] hasta decenas de kb en organismos unicelulares. [28] Lo que caracteriza a un dominio autointeractuante es un conjunto de características comunes. La primera es que los dominios autointeractuantes tienen una mayor proporción de contactos cromosómicos dentro del dominio que fuera de él. Se forman con la ayuda de proteínas arquitecturales y contienen en su interior muchos bucles de cromatina. Esta característica se descubrió utilizando técnicas Hi-C . [24] En segundo lugar, los dominios autointeractuantes se correlacionan con la regulación de la expresión génica. Hay dominios específicos que están asociados con la transcripción activa y otros dominios que reprimen la transcripción. Lo que distingue si un dominio adopta una forma particular depende de qué genes asociados necesitan estar activos o inactivos durante una fase particular de crecimiento, una etapa del ciclo celular o dentro de un tipo celular específico. La diferenciación celular está determinada por conjuntos particulares de genes que están activados o desactivados, lo que corresponde a la composición única de los dominios autointeractuantes de una célula individual. [29] Por último, los límites externos de estos dominios contienen una mayor frecuencia de sitios de unión de proteínas arquitectónicas, regiones y marcas epigenéticas correlacionadas con la transcripción activa, genes de mantenimiento y elementos nucleares intercalados cortos (SINE). [24]

Un ejemplo de un subconjunto de dominios que interactúan entre sí son los centros de cromatina activos (ACH, por sus siglas en inglés). Estos centros se descubrieron durante la observación de locus de alfa y beta-globina activados. [30] Los ACH se forman a través de una extensa formación de bucles de ADN para formar un "centro" de elementos reguladores con el fin de coordinar la expresión de un subconjunto de genes. [31]

Dominios de asociación de láminas y dominios de asociación de nucléolos

Los dominios de asociación a la lámina (LAD) y los dominios de asociación al nucleolo (NAD) son regiones del cromosoma que interactúan con la lámina nuclear y el nucléolo , respectivamente.

Las LAD, que representan aproximadamente el 40% del genoma, consisten principalmente en regiones pobres en genes y tienen un tamaño de entre 40 kb y 30 Mb. [16] Existen dos tipos conocidos de LAD: las LAD constitutivas (cLAD) y las LAD facultativas (fLAD). Las cLAD son regiones de heterocromatina ricas en AT que permanecen en la lámina y se observan en muchos tipos de células y especies. Existe evidencia de que estas regiones son importantes para la formación estructural del cromosoma en interfase. Por otro lado, las fLAD tienen interacciones en la lámina variables y contienen genes que se activan o reprimen entre células individuales, lo que indica especificidad del tipo de célula. [32] Los límites de las LAD, como los dominios autointeractuantes, están enriquecidos con elementos transcripcionales y sitios de unión a proteínas arquitectónicas. [16]

Los NAD, que constituyen el 4% del genoma, comparten casi todas las características físicas de los LAD. De hecho, el análisis de ADN de estos dos tipos de dominios ha demostrado que muchas secuencias se superponen, lo que indica que ciertas regiones pueden cambiar entre la unión a la lámina y la unión al nucléolo. [33] Los NAD están asociados con la función del nucléolo. El nucléolo es el suborgánulo más grande dentro del núcleo y es el sitio principal para la transcripción del ARNr. También actúa en la biosíntesis de partículas de reconocimiento de señales, el secuestro de proteínas y la replicación viral. [34] El nucléolo se forma alrededor de los genes de ADNr de diferentes cromosomas. Sin embargo, solo un subconjunto de genes de ADNr se transcribe a la vez y lo hace formando un bucle en el interior del nucléolo. El resto de los genes se encuentran en la periferia del orgánulo subnuclear en estado de heterocromatina silenciada. [33]

Compartimentos A/B

Los compartimentos A/B se descubrieron por primera vez en los primeros estudios de Hi-C . [35] [36] Los investigadores notaron que todo el genoma podía dividirse en dos compartimentos espaciales, denominados "A" y "B", donde las regiones del compartimento A tienden a interactuar preferentemente con las regiones asociadas al compartimento A que con las asociadas al compartimento B. De manera similar, las regiones del compartimento B tienden a asociarse con otras regiones asociadas al compartimento B.

Las regiones asociadas a los compartimentos A/B están en la escala multi-Mb y se correlacionan con cromatina abierta y de expresión activa (compartimentos "A") o cromatina cerrada y de expresión inactiva (compartimentos "B"). [35] Los compartimentos A tienden a ser ricos en genes, tienen un alto contenido de GC , contienen marcadores de histonas para la transcripción activa y, por lo general, desplazan el interior del núcleo. Además, generalmente están formados por dominios autointeractuantes y contienen orígenes de replicación temprana. Los compartimentos B, por otro lado, tienden a ser pobres en genes, compactos , contienen marcadores de histonas para el silenciamiento de genes y se encuentran en la periferia nuclear. Consisten principalmente en LAD y contienen orígenes de replicación tardía. [35] Además, la Hi-C de mayor resolución acoplada con métodos de aprendizaje automático ha revelado que los compartimentos A/B se pueden refinar en subcompartimentos. [37] [38]

El hecho de que los compartimentos interactúen entre sí es coherente con la idea de que el núcleo localiza las proteínas y otros factores, como el ARN largo no codificante (lncRNA), en regiones adecuadas para sus funciones individuales. [ cita requerida ] Un ejemplo de esto es la presencia de múltiples fábricas de transcripción en todo el interior nuclear. [39] Estas fábricas están asociadas con niveles elevados de transcripción debido a la alta concentración de factores de transcripción (como la maquinaria de proteínas de transcripción, genes activos, elementos reguladores y ARN naciente). Alrededor del 95% de los genes activos se transcriben dentro de las fábricas de transcripción. Cada fábrica puede transcribir múltiples genes; estos genes no necesitan tener funciones de producto similares, ni necesitan estar en el mismo cromosoma. Finalmente, se sabe que la colocalización de genes dentro de las fábricas de transcripción depende del tipo de célula. [40]

Territorios cromosómicos

Los 23 territorios cromosómicos humanos durante la prometafase en células de fibroblastos

El último nivel de organización se refiere a la posición específica de los cromosomas individuales dentro del núcleo. La región ocupada por un cromosoma se denomina territorio cromosómico (TC). [41] Entre los eucariotas, los TC tienen varias propiedades comunes. En primer lugar, aunque las ubicaciones cromosómicas no son las mismas en todas las células de una población, existe cierta preferencia entre los cromosomas individuales por regiones particulares. Por ejemplo, los cromosomas grandes y pobres en genes se ubican comúnmente en la periferia cerca de la lámina nuclear, mientras que los cromosomas más pequeños y ricos en genes se agrupan más cerca del centro del núcleo. [42] En segundo lugar, la preferencia cromosómica individual es variable entre los diferentes tipos de células. Por ejemplo, se ha demostrado que el cromosoma X se localiza en la periferia con mayor frecuencia en las células del hígado que en las células del riñón. [43] Otra propiedad conservada de los territorios cromosómicos es que los cromosomas homólogos tienden a estar muy separados entre sí durante la interfase celular. La característica final es que la posición de los cromosomas individuales durante cada ciclo celular permanece relativamente igual hasta el inicio de la mitosis. [44] Los mecanismos y razones detrás de las características del territorio cromosómico aún se desconocen y se necesita más experimentación.

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