Los nucleósidos carbocíclicos (también denominados carbanucleósidos) son análogos de nucleósidos en los que un grupo metileno ha reemplazado al átomo de oxígeno del anillo de furanosa . [1]
Estos análogos tienen la nucleobase unida a un carbono alquilo simple en lugar de ser parte de un enlace éter hemiaminal . Como resultado, tienen una mayor estabilidad química. También tienen una mayor estabilidad metabólica porque no se ven afectados por las fosforilasas e hidrolasas que escinden el enlace glicosídico entre la nucleobase y el anillo de furanosa de los nucleósidos. Conservan muchas de las propiedades biológicas de los nucleósidos originales con respecto al reconocimiento por diversas enzimas y receptores.
Los nucleósidos carbocíclicos se limitaban originalmente a un sistema de anillos de cinco miembros, que coincidía con el tamaño del anillo de los nucleósidos; sin embargo, este término se ha ampliado a anillos de tres, cuatro y seis miembros. [2] [3] [4]
Nucleósidos carbocíclicos de anillo de 3, 4 y 6 miembros
Productos naturales
Los nucleósidos carbocíclicos de anillo de 5 miembros aristeromicina, el análogo de la adenosina , y neplanocina A, el ciclopenteno análogo de la aristeromicina, se han aislado de fuentes naturales. Ambos exhiben una importante actividad biológica como agentes antivirales y antitumorales. [1]
La ciclopentenilcitosina (CPE-C) se desarrolló como un potente agente antitumoral y antiviral (ensayos de fase 1) [5] y exhibió potentes actividades antiortopoxvirus y antivirus del Nilo Occidental. [3] El carbocíclico (E)-5-(2-bromovinil)-2-desoxiuridina ((+) C-BVDU) GR95168 posee actividad contra el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y el virus de la varicela zoster (VZV, varicela y tejas) in vitro e in vivo. [6]
Nucleósidos carbocíclicos de purina
Los dos nucleósidos carbocíclicos antivirales de guanina, el agente anti- VIH abacavir y el agente anti- hepatitis B entecavir , son inhibidores de la transcriptasa inversa . Abacavir se desarrolló a partir del (±)-carbovir racémico , que Robert Vince informó en 1988 como el primer análogo de nucleósido carbocíclico que mostró una actividad potente contra el VIH con baja citotoxicidad. [7] Posteriormente se demostró que el enantiómero (-) del carbovir era la forma biológicamente activa para la inhibición del VIH. [8] Sin embargo, la baja solubilidad acuosa del carbovir y su escasa biodisponibilidad oral, así como su ineficaz penetración en el sistema nervioso central, impidieron que siguiera desarrollándose como agente anti-VIH. Estas dificultades se superaron mediante la investigación de análogos de profármaco de (-) carbovir que conducen al nucleósido de 6-ciclopropilamino-2-aminopurina abacavir, [9] que fue aprobado en 1998 por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH.
Entecavir, un análogo de guanosina , fue reportado en 1997 como un inhibidor potente y selectivo del virus de la hepatitis B , [10] y aprobado por la FDA en marzo de 2005 para el tratamiento oral de la infección por hepatitis B. El nucleósido fluorocarbocíclico carbocíclico 2′- ara -fluoro-guanosina se informó en 1988 como el primer ejemplo de un análogo carbocíclico de un nucleósido no natural que exhibe una mayor actividad antiherpes contra los herpesvirus HSV-1 y HSV-2 in vitro que su padre furanosa. [11]
Síntesis
Hay dos enfoques utilizados en la síntesis de nucleósidos carbocíclicos. [12] Los enfoques lineales de los nucleósidos carbocíclicos quirales 2 se basan en la construcción de la base heterocíclica sobre una ciclopentilamina quiral protegida adecuada ( 1 → 2 ). En el enfoque convergente, la base heterocíclica intacta se acopla directamente a un resto carbocíclico funcionalizado adecuadamente protegido ( 3 → 2 ).
Síntesis lineal y convergente de nucleósidos carbocíclicos
Historia
1966: Se describe por primera vez la síntesis del análogo carbocíclico racémico (±) de la adenosina. [13]
1968: El enantiómero (-), denominado aristomicina. Fue aislado como metabolito de Streptomyces citricolor . [14]
1981: Aislamiento de la familia de nucleósidos carbocíclicos de la neplanocina y, en particular, la neplanocina A, derivada del ciclopentenilo, de Ampukwiella regularis [15]
1983: La primera síntesis enantioespecífica de (-) aristeromicina y (-) neplanocina A [16]
1986: Primera revisión exhaustiva de los nucleósidos carbocíclicos, incluidas las síntesis químicas lineales y las propiedades biológicas de estos primeros análogos racémicos y de los productos naturales aristeromicina y neplanocina A. [1]
1988: Se sintetizó el primer nucleósido fluorocarbocíclico C-AFG que era 1000 veces más activo que el nucleósido original furanosa contra HSV-1 y HSV-2 in vitro. [11]
1988: Revisión de la síntesis de Glaxo de nucleósidos fluorocarbocíclicos [17]
1988: (±)-Carbovir fue reportado por primera vez con una potente actividad anti-VIH y baja citotoxicidad [7]
1992: Primera revisión exhaustiva de la síntesis de nucleósidos carbocíclicos quirales. [12]
1994: En 1998 se amplió una revisión que cubre los nucleósidos ciclopentilcarbocíclicos racémicos [18] para incluir la bioactividad de los nucleósidos carbocíclicos [19].
1997: Abacavir, profármaco de (-)Carbovir, [9] aprobado por la FDA en diciembre de 1998, para el tratamiento de la infección por VIH bajo el nombre comercial de Ziagen™.
1997: Primer informe de Entecavir (BMS-200475) como inhibidor potente y selectivo contra la hepatitis B, [10] aprobado por la FDA en marzo de 2005 para el tratamiento oral de la infección por hepatitis B. nombres comerciales Baraclude o Entaliv.
1998: Revisión de nuevos desarrollos en la síntesis enantioselectiva de nucleósidos ciclopentilcarbocíclicos. [20]
2003: Revisión de nuevos avances en la síntesis enantioselectiva y las propiedades biológicas de los nucleósidos carbocíclicos, incluidos anillos carbocíclicos de 3, 4 y 6 miembros. [4]
2011: Revisión cubre los avances más recientes en la síntesis y actividad biológica de nucleósidos carbocíclicos hasta septiembre de 2010. [3]
2013: Dos revisiones de los métodos más representativos de síntesis asimétrica de nucleósidos carbocíclicos desde 1998 [21] [22]
2014: Revisión de la síntesis de nucleósidos carbocíclicos que implican la metátesis de cierre de anillo (RCM) como paso clave. [23]
Referencias
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