Los nucleósidos carbocíclicos (también denominados carbanucleósidos) son análogos de nucleósidos en los que un grupo metileno ha reemplazado al átomo de oxígeno del anillo de furanosa . [1]
Estos análogos tienen la nucleobase unida a un carbono alquílico simple en lugar de ser parte de un enlace éter hemiaminal . Como resultado, tienen una mayor estabilidad química. También tienen una mayor estabilidad metabólica porque no se ven afectados por las fosforilasas e hidrolasas que escinden el enlace glucosídico entre la nucleobase y el anillo de furanosa de los nucleósidos. Conservan muchas de las propiedades biológicas de los nucleósidos originales con respecto al reconocimiento por varias enzimas y receptores.
Los nucleósidos carbocíclicos se limitaban originalmente a un sistema de anillo de cinco miembros, que coincidía con el tamaño del anillo de los nucleósidos; sin embargo, este término se ha ampliado a anillos de tres, cuatro y seis miembros. [2] [3] [4]
Nucleósidos carbocíclicos de anillo de 3, 4 y 6 miembros
Productos naturales
Los nucleósidos carbocíclicos de cinco miembros aristeromicina, el análogo de la adenosina , y neplanocina A, el análogo del ciclopenteno de la aristeromicina, se han aislado de fuentes naturales. Ambos exhiben una actividad biológica significativa como agentes antivirales y antitumorales. [1]
La ciclopentenilcitosina (CPE-C) se desarrolló como un potente agente antitumoral y antiviral (ensayos de fase 1) [5] y exhibió potentes actividades anti-ortopoxvirus así como anti-virus del Nilo Occidental. [3] El carbocíclico (E)-5-(2-bromovinil)-2-desoxiuridina( (+) C-BVDU) GR95168 posee actividad contra el virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) y el virus de la varicela zóster (VZV, varicela y herpes zóster) in vitro e in vivo. [6]
Nucleósidos carbocíclicos de purina
Los dos nucleósidos carbocíclicos antivirales de guanina, el agente anti- VIH abacavir y el agente anti- hepatitis B entecavir , son inhibidores de la transcriptasa inversa . El abacavir, fue desarrollado a partir del (±)-carbovir racémico que fue reportado en 1988 por Robert Vince como el primer análogo de nucleósido carbocíclico que mostró una potente actividad contra el VIH con baja citotoxicidad. [7] El enantiómero (-) del carbovir se demostró más tarde como la forma biológicamente activa para la inhibición del VIH. [8] Sin embargo, la baja solubilidad acuosa del carbovir y su pobre biodisponibilidad oral, así como la penetración ineficiente en el sistema nervioso central impidieron que se siguiera desarrollando como agente anti-VIH. Estas dificultades se superaron investigando análogos profármacos del (-) carbovir que condujeron al nucleósido 6-ciclopropilamino-2-aminopurina abacavir, [9] que fue aprobado en 1998 por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH.
En 1997 se informó que el entecavir, un análogo de la guanosina , era un inhibidor potente y selectivo del virus de la hepatitis B [ 10] y fue aprobado por la FDA en marzo de 2005 para el tratamiento oral de la infección por hepatitis B. En 1988 se informó que el nucleósido fluorocarbocíclico carbocíclico 2'- ara -fluoro-guanosina era el primer ejemplo de un análogo carbocíclico de un nucleósido no natural que exhibía una mayor actividad antiherpética contra los virus del herpes HSV-1 y HSV-2 in vitro que su progenitor furanosa [11] .
Síntesis
Existen dos enfoques utilizados en la síntesis de nucleósidos carbocíclicos. [12] Los enfoques lineales para los nucleósidos carbocíclicos quirales 2 se basan en la construcción de la base heterocíclica sobre una ciclopentilamina quiral protegida adecuada ( 1 → 2 ). En el enfoque convergente, la base heterocíclica intacta se acopla directamente a una fracción carbocíclica funcionalizada protegida adecuadamente ( 3 → 2 ).
Síntesis lineal y convergente de nucleósidos carbocíclicos
Historia
1966: Se describe por primera vez la síntesis del análogo carbocíclico racémico (±) de la adenosina. [13]
1968: El enantiómero (-), llamado aristeromicina, fue aislado como metabolito de Streptomyces citricolor . [14]
1981: Aislamiento de la familia de nucleósidos carbocíclicos neplanocina y en particular del derivado de ciclopentenilo neplanocina A de Ampukwiella regularis [15]
1983: La primera síntesis enantioespecífica de (-) aristeromicina y (-) neplanocina A [16]
1986: La primera revisión exhaustiva de los nucleósidos carbocíclicos, incluidas las síntesis químicas lineales y las propiedades biológicas de estos análogos racémicos tempranos y de los productos naturales aristeromicina y neplanocina A. [1]
1988: Se sintetizó el primer nucleósido fluorocarbocíclico C-AFG que fue 1000 veces más activo que el nucleósido progenitor de furanosa contra HSV-1 y HSV-2 in vitro. [11]
1988: Revisión de la síntesis de nucleósidos fluorocarbocíclicos de Glaxo [17]
1988: Se informó por primera vez que (±)-Carbovir tenía una potente actividad anti-VIH y baja citotoxicidad [7]
1992: Primera revisión exhaustiva de la síntesis de nucleósidos carbocíclicos quirales. [12]
1994: Una revisión que cubría los nucleósidos carbocíclicos ciclopentílicos racémicos [18] se amplió para incluir la bioactividad de los nucleósidos carbocíclicos en 1998 [19].
1997: Se informa sobre el abacavir, profármaco de (-)carbovir, [9] aprobado por la FDA en diciembre de 1998, para el tratamiento de la infección por VIH bajo el nombre comercial de Ziagen™.
1997: Primer informe de Entecavir (BMS-200475) como inhibidor potente y selectivo de la hepatitis B, [10] aprobado por la FDA en marzo de 2005 para el tratamiento oral de la infección por hepatitis B. nombres comerciales Baraclude o Entaliv.
1998: Revisión de nuevos desarrollos en la síntesis enantioselectiva de nucleósidos carbocíclicos de ciclopentilo. [20]
2003: Revisión de nuevos avances en la síntesis enantioselectiva y propiedades biológicas de nucleósidos carbocíclicos incluyendo anillos carbocíclicos de 3, 4 y 6 miembros. [4]
2011: La revisión cubre los avances más recientes en la síntesis y actividad biológica de los nucleósidos carbocíclicos hasta septiembre de 2010. [3]
2013: Dos revisiones de los métodos más representativos de síntesis asimétrica de nucleósidos carbocíclicos desde 1998 [21] [22]
2014: Revisión de la síntesis de nucleósidos carbocíclicos que implican la metátesis de cierre de anillo (RCM) como paso clave. [23]
Referencias
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