La N -nitrosonornicotina ( NNN ) es una nitrosamina específica del tabaco que se produce durante el curado y procesamiento del tabaco .
Se ha clasificado como carcinógeno del Grupo 1. [1] Aunque no se han publicado estudios adecuados sobre la relación entre la exposición al NNN y el cáncer humano , hay pruebas suficientes de que el NNN causa cáncer en animales de experimentación. [2]
El NNN se encuentra en una variedad de productos de tabaco, incluido el tabaco sin humo , como el tabaco de mascar y el rapé , [3] los cigarrillos y los puros . Está presente en el humo de los puros y los cigarrillos, en la saliva de las personas que mastican nuez de betel con tabaco y en la saliva de los usuarios de rapé oral y de cigarrillos electrónicos [4] . El NNN se produce por la nitrosación de la nornicotina durante el curado, el envejecimiento, el procesamiento y el ahumado del tabaco. [5] Aproximadamente la mitad del NNN se origina en el tabaco sin quemar, y el resto se forma durante la combustión.
La NNN se puede producir en el ambiente ácido del estómago en usuarios de terapias orales de reemplazo de nicotina, debido a la combinación de nitratos dietéticos/endógenos y nornicotina (presente ya sea como un metabolito menor de la nicotina o como una impureza en el producto). [ cita requerida ]
El NNN es metabolizado por el citocromo P450 , que agrega un grupo hidroxi al carbono 2' o 5' en el anillo de 5 miembros. La hidroxilación 2' parece ser más frecuente en humanos, mientras que la hidroxilación 5' es más frecuente en animales no primates. [6] Tras la hidroxilación, el anillo de 5 miembros se abre, lo que permite que el compuesto se una a la base de uno de los nucleótidos.
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La NNN es un derivado de la nicotina que se produce en el curado del tabaco , en la quema del tabaco (como en los cigarrillos) y en las condiciones ácidas del estómago. La nicotina se convierte en nornicotina a través de la nicotina N-desmetilasa (NND), una enzima que se encuentra en la planta del tabaco y que funciona eliminando el grupo metilo del nitrógeno en el anillo de 5 miembros de la nicotina. [7] A partir de ahí, la nornicotina sufre nitrosación (la conversión de compuestos orgánicos en derivados nitrosos mediante la obtención de un grupo nitrosonio (N=O)) en ese mismo nitrógeno, convirtiéndolo en NNN. [8]
El grupo nitrosonio se forma a partir del ácido nitroso (HNO2 ) en condiciones ácidas presentes en el proceso de curado del tabaco. También se puede formar en el estómago cuando el ácido estomacal reacciona con los iones de nitrito que se utilizan normalmente como sal para conservar las carnes rojas e inhibir el crecimiento bacteriano. [9] El ácido nitroso se protona en su grupo hidroxi para formar nitrosoxonio. Este compuesto luego se separa para formar nitrosonio y agua. [10]
Los síntomas de la NNN son similares a los de la intoxicación por nicotina e incluyen irritación en el punto de absorción (por ejemplo, las encías cuando se usa tabaco para mojar), náuseas y vómitos, trastornos del sueño, dolor de cabeza y dolor en el pecho. [11] La sustancia también es un carcinógeno conocido, lo que significa que cualquier exposición a la sustancia puede provocar cáncer y se ha demostrado que causa cáncer de esófago y nasal en animales. No se conocen niveles "seguros" de ingestión de NNN en humanos debido a su actividad cancerígena. [12] Sin embargo, en ratones, la dosis letal media (LD50 ) es de 1 g/kg. [13]
En el humo del cigarrillo, se han encontrado niveles de NNN entre 2,2 y 6,6 partes por millón (ppm). La FDA ha establecido límites de nitrosaminas en otros productos de consumo (como las carnes curadas) a niveles inferiores a 10 partes por mil millones (ppb). [14]