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Nimodipina

La nimodipina , que se comercializa bajo la marca Nimotop, entre otras, es un bloqueador de los canales de calcio que se utiliza para prevenir el vasoespasmo secundario a la hemorragia subaracnoidea (una forma de hemorragia cerebral ). Originalmente se desarrolló dentro de la clase de bloqueadores de los canales de calcio, ya que se utilizaba para el tratamiento de la hipertensión arterial , pero no se utiliza para esta indicación.

Fue patentado en 1971 [3] y aprobado para uso médico en los EE. UU. en 1988. [4] Fue aprobado para uso médico en Alemania en 1985. [5]

Uso médico

Debido a que tiene cierta selectividad para la vasculatura cerebral, el uso principal de la nimodipina es en la prevención del vasoespasmo cerebral y la isquemia resultante , una complicación de la hemorragia subaracnoidea (una forma de hemorragia cerebral ), específicamente de los aneurismas intracraneales rotos, independientemente del estado neurológico post-ictus del paciente. [6] Su administración comienza dentro de los 4 días posteriores a una hemorragia subaracnoidea y se continúa durante tres semanas. Si la presión arterial cae más del 5%, se ajusta la dosis. Todavía existe controversia con respecto al uso de nimodipina intravenosa de forma rutinaria. [7] [8]

Un ensayo de 2003 (Belfort et al. ) encontró que la nimodipina era inferior al sulfato de magnesio en la prevención de convulsiones en mujeres con preeclampsia grave . [9]

La nimodipina no se utiliza habitualmente para tratar traumatismos craneoencefálicos . Se han realizado varias investigaciones para evaluar su uso en caso de hemorragia subaracnoidea traumática; una revisión sistemática de 4 ensayos no sugirió ningún beneficio significativo para los pacientes que reciben terapia con nimodipina. [10] Se informó un caso de nimodipina que se utilizó con éxito para el tratamiento del ciclo bipolar ultradiano después de una lesión cerebral y, posteriormente, una amigdalohipocampectomía . [11]

Dosificación

La dosis habitual es de comprimidos de 60 mg cada cuatro horas. Si el paciente no puede tomar comprimidos por vía oral, antes se administraba por infusión intravenosa a una velocidad de 1-2 mg/hora (dosis más bajas si el peso corporal es <70 kg o la presión arterial es demasiado baja), [7] pero desde que se retiró la preparación intravenosa, la administración por sonda nasogástrica es una alternativa.

Contraindicaciones

El nimodipino se asocia con presión arterial baja , sofocos y sudoración, edemas, náuseas y otros problemas gastrointestinales, la mayoría de los cuales son características conocidas de los bloqueadores de los canales de calcio . Está contraindicado en caso de angina inestable o en un episodio de infarto de miocardio de más de un mes de duración. [ cita requerida ]

Si bien en el pasado la nimodipina se administraba ocasionalmente por vía intravenosa, la FDA emitió una alerta en enero de 2006, advirtiendo que había recibido informes sobre el uso de la preparación oral aprobada por vía intravenosa, lo que provocaba complicaciones graves; esto a pesar de las advertencias en la caja de que esto no debía hacerse. [12]

Efectos secundarios

La FDA ha clasificado los efectos secundarios en grupos según los niveles de dosis cada 4 horas. En el grupo de dosis alta (90 mg), menos del 1 % del grupo experimentó afecciones adversas, como picazón, hemorragia gastrointestinal, trombocitopenia, deterioro neurológico, vómitos, diaforesis , insuficiencia cardíaca congestiva , hiponatremia, disminución del recuento de plaquetas, coagulación intravascular diseminada y trombosis venosa profunda . [6]

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral, alcanza concentraciones plasmáticas máximas en una hora y media. Los pacientes que toman anticonvulsivos inductores enzimáticos presentan concentraciones plasmáticas más bajas, mientras que los pacientes que toman valproato de sodio presentan concentraciones notablemente más altas. [13]

Metabolismo

La nimodipina se metaboliza en el metabolismo de primer paso . El anillo dihidropiridínico de la nimodipina se deshidrogena en las células hepáticas del hígado, un proceso gobernado por la isoforma 3A del citocromo P450 ( CYP3A ). Sin embargo, esto puede ser inhibido completamente por la troleandomicina (un antibiótico) o el ketoconazol (un fármaco antifúngico). [14]

Excreción

Estudios realizados en mamíferos no humanos con marcaje radiactivo han demostrado que entre el 40 y el 50 % de la dosis se excreta por la orina. El nivel de residuos en el organismo nunca superó el 1,5 % en los monos. [ cita requerida ]

Modo de acción

La nimodipina se une específicamente a los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo L. Existen numerosas teorías sobre su mecanismo de prevención del vasoespasmo, pero ninguna es concluyente. [15]

También se ha descubierto que la nimodipina actúa como antagonista del receptor de mineralocorticoides o como antimineralocorticoide . [16]

Síntesis

Bloqueador de los canales de calcio dihidropiridínico . Preparación: [17] H. Meyer et al., patente estadounidense 3.799.934 (1974 de Bayer ).

El acetoacetato clave ( 2 ) para la síntesis de nimodipina ( 5 ) se obtiene por alquilación de acetoacetato de sodio con cloruro de 2-metoxietilo, condensación aldólica de meta -nitrobenceno ( 1 ) y la posterior reacción del intermedio con enamina ( 4 ) da nimodipina.

Estereoquímica

La nimodipina contiene un estereocentro y puede existir como cualquiera de los dos enantiómeros . El fármaco es un racemato , una mezcla igual de las formas ( R ) y ( S ). [18]

Referencias

  1. ^ "Uso de nimodipina durante el embarazo". Drugs.com . 15 de marzo de 2019 . Consultado el 11 de abril de 2020 .
  2. ^ "Lista de todos los medicamentos con advertencias de recuadro negro obtenida por la FDA (use los enlaces Descargar resultados completos y Ver consulta)". nctr-crs.fda.gov . FDA . Consultado el 22 de octubre de 2023 .
  3. ^ GB 1358951, Meyer H, Bossert F, Vater W, Stoepel KN, "Nuevos ésteres, su producción y su uso medicinal", publicado el 3 de julio de 1974, asignado a Bayer AG 
  4. ^ "US FDA NDA 018869" (Nuevo fármaco aprobado por la FDA de EE. UU.) . [email protected] Medicamentos aprobados . Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 28 de diciembre de 1988. Consultado el 11 de abril de 2019. Nimodipina (...) aprobada para el tratamiento de la hipertensión arterial (...)
  5. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Descubrimiento de fármacos basado en análogos. John Wiley & Sons. pág. 464. ISBN 9783527607495.
  6. ^ ab "Texto de etiquetado aprobado por la FDA. Cápsulas de nimotop (nimodipina) para uso oral" (PDF) . Administración de Alimentos y Medicamentos . Diciembre de 2005. Consultado el 21 de julio de 2009 .
  7. ^ ab Janjua N, Mayer SA (abril de 2003). "Vasoespasmo cerebral después de una hemorragia subaracnoidea". Current Opinion in Critical Care . 9 (2): 113–119. doi :10.1097/00075198-200304000-00006. PMID  12657973. S2CID  495267.
  8. ^ Allen GS, Ahn HS, Preziosi TJ, Battye R, Boone SC, Boone SC, et al. (marzo de 1983). "Espasmo arterial cerebral: un ensayo controlado de nimodipina en pacientes con hemorragia subaracnoidea". The New England Journal of Medicine . 308 (11): 619–624. doi :10.1056/NEJM198303173081103. PMID  6338383.
  9. ^ Belfort MA, Anthony J, Saade GR, Allen JC (enero de 2003). "Una comparación de sulfato de magnesio y nimodipina para la prevención de la eclampsia". The New England Journal of Medicine . 348 (4): 304–311. doi : 10.1056/NEJMoa021180 . PMID  12540643.
  10. ^ Vergouwen MD, Vermeulen M, Roos YB (diciembre de 2006). "Efecto de la nimodipina en el pronóstico de pacientes con hemorragia subaracnoidea traumática: una revisión sistemática". The Lancet. Neurology . 5 (12): 1029–1032. doi :10.1016/S1474-4422(06)70582-8. PMID  17110283. S2CID  43488740.
  11. ^ De León OA (febrero de 2012). "Respuesta a nimodipino en ciclo bipolar ultradiano tras amigdalohipocampectomía". Revista de psicofarmacología clínica . 32 (1): 146–148. doi :10.1097/JCP.0b013e31823f9116. PMID  22217956.
  12. ^ "Información para profesionales sanitarios: Nimodipina (comercializada como Nimotop)". Administración de Alimentos y Medicamentos . Archivado desde el original el 22 de julio de 2017. Consultado el 21 de julio de 2009 .
  13. ^ Tartara A, Galimberti CA, Manni R, Parietti L, Zucca C, Baasch H, et al. (Septiembre de 1991). "Efectos diferenciales del ácido valproico y los anticonvulsivos inductores de enzimas sobre la farmacocinética de nimodipino en pacientes epilépticos". Revista británica de farmacología clínica . 32 (3): 335–340. doi :10.1111/j.1365-2125.1991.tb03908.x. PMC 1368527 . PMID  1777370. 
  14. ^ Liu XQ, Ren YL, Qian ZY, Wang GJ (agosto de 2000). "Cinética enzimática e inhibición del metabolismo de la nimodipina en microsomas hepáticos humanos" (PDF) . Acta Pharmacologica Sinica . 21 (8): 690–694. PMID  11501176. Archivado desde el original (PDF) el 8 de julio de 2011 . Consultado el 11 de abril de 2009 .
  15. ^ Rang HP (2003). Farmacología . Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4.
  16. ^ Luther JM (septiembre de 2014). "¿Hay un nuevo amanecer para el antagonismo selectivo del receptor de mineralocorticoides?". Current Opinion in Nephrology and Hypertension . 23 (5): 456–461. doi :10.1097/MNH.0000000000000051. PMC 4248353 . PMID  24992570. 
  17. ^ DE 2117571, Meyer H, Bossert F, Vater W, Stoepel KN, "Unsymmetrische 1,4-Dihidropiridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimitell I [Ésteres asimétricos del ácido 1,4-dihidropiridina carboxílico, proceso para su preparación y su uso como productos farmacéuticos I]", publicado el 19 de octubre de 1972, asignado a Bayer AG 
  18. ^ Rote Liste Service GmbH (Ed.): Rote Liste 2017 - Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte) . Rote Liste Service GmbH, Fráncfort del Meno, 2017, Aufl. 57, ISBN 978-3-946057-10-9 , pág.204. 

Lectura adicional