Un nicho premetastásico es un entorno en un órgano secundario que puede ser propicio para la metástasis de un tumor primario. Un nicho de este tipo proporciona condiciones favorables para el crecimiento y la metástasis final en un entorno que de otro modo sería extraño y hostil para las células tumorales primarias. Este concepto demostró el papel fundamental del microambiente en la regulación del crecimiento tumoral y la metástasis. El descubrimiento del nicho premetastásico ha fomentado nuevas investigaciones sobre el posible tratamiento de las metástasis, incluida la focalización de las células supresoras derivadas de mieloides y la plasticidad de las células del estroma, incluidos los fibroblastos y pericitos y las células musculares lisas perivasculares, y los intentos de detener el flujo de vesículas desde los tumores primarios a los nichos premetastásicos en órganos secundarios y diferentes combinaciones de terapias dirigidas al microambiente.
Los tumores hacen metástasis en órganos específicos debido a la migración de células hematopoyéticas de la médula ósea que expresan VEGFR1 [1] (receptor 1 del factor de crecimiento endotelial vascular) [1] y células del estroma [2] [3] a estos sitios particulares antes de la formación de metástasis clínicamente relevante. Estas células, junto con los cambios en la matriz extracelular, forman nichos premetastásicos que sostienen a las células tumorales diseminadas y permiten que estas células se reúnan y colonicen más fácilmente el órgano. La formación de nichos premetastásicos está influenciada por muchos procesos corporales diferentes, incluida la supresión del sistema inmunológico [4] y un aumento en la presencia de citocinas y otros factores de crecimiento [5] y la deposición y remodelación de la matriz extracelular [6] . La hipoxia en el tumor primario y el movimiento de exosomas desde el tumor primario al órgano secundario son fenómenos adicionales que son parcialmente responsables de la formación de nichos premetastásicos [5] .
Para hacer metástasis, las células tumorales deben llegar a un órgano con un entorno propicio para su crecimiento, como un nicho premetastásico. La creación de este entorno se logra mediante factores del tumor primario que alteran la estructura del órgano secundario para permitir que las células del tumor primario colonicen más fácilmente el órgano secundario. [7] Las células tumorales liberan factores que hacen que las células óseas se reabsorban y, por lo tanto, aumentan la tasa de metástasis. El hueso es propicio para el proceso metastásico debido a su composición de muchos tipos diferentes de células y su capacidad para desarrollar estructuras esqueléticas. [8] Sin el proceso de formación de nicho premetastásico, es menos probable que se produzcan metástasis. A menudo se encuentran depósitos de células tumorales en órganos sin metástasis, lo que indica que las metástasis no siempre proliferan en los tejidos a los que ingresan después de salir del sistema circulatorio. [8]
La formación de nichos premetastásicos es posible en gran parte debido a la supresión inmunitaria activa. Los tumores primarios reclutan células supresoras derivadas de mieloides , que son células mieloides que pueden inhibir la presentación de antígenos y la citotoxicidad mediada por células T , para permitir que las células tumorales eviten la detección por el sistema inmunológico mientras hacen metástasis, y así permite que la metástasis florezca. A medida que los tumores primarios liberan células tumorales en el torrente sanguíneo, las células mieloides que han sido reclutadas por el tumor pueden proteger a las células cancerosas de la detección por el sistema inmunológico adaptativo, que de lo contrario estaría deteniendo la metástasis. [4] Se cree que las células progenitoras mieloides , reclutadas en varias etapas diferentes de su desarrollo celular, constituyen gran parte del nicho premetastásico, ya que pueden proteger a las células tumorales de la respuesta inmunitaria estándar cuando las células cancerosas intentan colonizar el nicho premetastásico. [4] Dado su importante papel no sólo en la protección de la metástasis en crecimiento de los ataques del sistema inmunológico, sino también en permitir la extravasación , las células mieloides son un factor clave en el desarrollo del nicho premetastásico y, por lo tanto, eventualmente en la promoción de metástasis.
Las quimiocinas , una clase de moléculas de señalización, también desempeñan un papel importante en la creación de nichos premetastásicos y metástasis. [9] El tumor primario, en un intento de evadir la detección por parte del sistema inmunológico, utiliza quimiocinas para aumentar el reclutamiento de células mieloides derivadas de la médula ósea a órganos secundarios. Además, las células cancerosas del tumor primario se pueden utilizar para inducir inflamación en el futuro sitio del nicho premetastásico en el órgano secundario, que es similar a la respuesta inmune creada por una infección.
Así, la gran presencia de células inmunes permite que el nicho premetastásico se proteja de los ataques del sistema inmune y, por lo tanto, permita que el tumor haga metástasis sin inhibición. La supresión inmune, combinada con la hipoxia y la matriz extracelular , entre otros procesos, son pasos esenciales para permitir que un tumor primario haga metástasis, ya que permiten que las células tumorales crezcan en un entorno extraño y hostil sin ser destruidas por la respuesta típica del sistema inmune. En concreto, se agotan los aminoácidos necesarios y se reduce el movimiento de los linfocitos , mientras que aumentan las células T reguladoras , que suprimen el sistema inmune, y el estrés oxidativo . [5]
La metástasis se ha condensado típicamente en unos pocos pasos simples, a saber, que las células tumorales abandonan el tumor primario y viajan a órganos secundarios a través del sistema circulatorio en un intento de invadir el entorno extraño del órgano pre-metastásico. Dado que el crecimiento del tumor suele ser difícil en un entorno nuevo y relativamente hostil, muchos han considerado que la metástasis es un proceso ineficiente, a pesar de su alta tasa de mortalidad. Aunque la hipótesis previamente establecida de "semilla y suelo" de Stephen Paget se correlaciona con la idea más nueva de que las células tumorales primarias migran a nichos pre-metastásicos, los enfoques de muchos investigadores están cambiando del tumor primario, dada la supuesta inevitabilidad de la metástasis en presencia de un tumor, a los órganos secundarios donde ocurren las metástasis. El papel de los exosomas en la preparación de órganos para la metástasis se ha convertido recientemente en un tema importante de conversación entre los investigadores, debido en gran parte al descubrimiento de depósitos de células tumorales en órganos sin metástasis. [8] El concepto de nicho pre-metastásico fue descubierto en el laboratorio de David Lyden, por los Dres. David Lyden y Stergios Zacharoulis, y el nicho premetastásico fue descrito y caracterizado por primera vez por los Dres. Rosandra Kaplan , Rebecca Riba, Stergios Zacharoulis et al., en 2005. [10]
El reconocimiento del concepto de nicho premetastásico permite a los investigadores considerar varias posibilidades nuevas para el tratamiento del cáncer. Una de esas posibilidades es emplear métodos que intenten limitar la expresión de VEGFR1 en las células, combatiendo así la metástasis al retrasar la creación del nicho premetastásico o erradicarlo por completo. [1] La hipoxia en el tumor primario y la supresión del sistema inmunológico también podrían detener la creación de nichos premetastásicos. [5] Los factores del tumor primario que alteran estructuralmente el órgano secundario para facilitar su colonización por células tumorales también podrían ser objeto de un intento de detener la metástasis. [1]
Las células tumorales que crecen en diferentes microambientes producen distintos tipos de proteínas, lo que indica que se necesitan distintos tipos de tratamientos oncológicos para tumores en distintas localizaciones. Es más fácil atacar las etapas posteriores de la metástasis porque el cáncer a menudo no se detecta hasta que se han completado las etapas iniciales de la metástasis. Por lo tanto, una combinación de terapias primarias y medicamentos que combaten la metástasis podría usarse para detener la colonización de un órgano secundario por células tumorales, ya que esto detendría tanto el flujo de células desde el tumor como la formación del nicho premetastásico. Alternativamente, el uso de medicamentos para detener la migración de células tumorales a nichos premetastásicos podría ser un método eficaz para detener las metástasis. [8]