La neurofibromatosis tipo I ( NF-1 ), o síndrome de von Recklinghausen , es un trastorno humano multisistémico complejo causado por la mutación de la neurofibromina 1 (NF-1). NF-1 es un gen en el cromosoma 17 que es responsable de la producción de una proteína (neurofibromina) que es necesaria para el funcionamiento normal en muchos tipos de células humanas. NF-1 causa tumores a lo largo del sistema nervioso que pueden crecer en cualquier parte del cuerpo. NF-1 es uno de los trastornos genéticos más comunes y no se limita a la raza o sexo de ninguna persona. NF-1 es un trastorno autosómico dominante , lo que significa que la mutación o eliminación de una copia (o alelo) del gen NF-1 es suficiente para el desarrollo de NF-1 , aunque la presentación varía ampliamente y a menudo es diferente incluso entre familiares afectados por NF-1 . [2]
En 2015 [actualizar], había al menos 100.000 personas en los EE. UU. y alrededor de 25.000 personas en el Reino Unido a las que se les había diagnosticado NF. Los síntomas comunes de NF-1 incluyen manchas de color marrón rojizo en la parte coloreada del ojo llamadas nódulos de Lisch , tumores benignos de la piel llamados neurofibromas y tumores benignos más grandes de los nervios llamados neurofibromas plexiformes , escoliosis (curvatura de la columna vertebral), discapacidades de aprendizaje , trastornos de la visión , discapacidades mentales, múltiples manchas café con leche y epilepsia . Si bien algunas personas tienen complicaciones importantes, otras con la afección pueden llevar una vida productiva y plena.
La NF-1 es un síndrome del desarrollo causado por mutaciones de la línea germinal en la neurofibromina , un gen que está involucrado en la vía RAS ( RASopatía ). Debido a su rareza, y al hecho de que el diagnóstico genético se ha utilizado solo en los últimos años, en el pasado la NF-1 en algunos casos se confundía con el síndrome de Legius , otro síndrome con síntomas vagamente similares, incluyendo manchas café con leche. [3]
La NF-1 es una enfermedad específica de la edad; la mayoría de los signos de NF-1 son visibles después del nacimiento (durante la infancia), pero muchos de los síntomas de NF-1 ocurren a medida que la persona envejece y tiene cambios hormonales. La NF-1 se conocía anteriormente como enfermedad de von Recklinghausen, en honor al investigador que documentó por primera vez el trastorno, Friedrich Daniel von Recklinghausen . [4]
La gravedad de la NF-1 varía ampliamente y se sabe poco sobre qué hace que una persona presente síntomas más o menos graves. Incluso dentro de la misma familia (ya que existe un 50% de posibilidades de que un progenitor transmita su enfermedad a su descendencia), los niveles de gravedad pueden variar enormemente. [2] El 60% de las personas con NF-1 tienen casos leves, con pocos síntomas que tienen muy poco efecto en su vida cotidiana. Alrededor del 20% de las personas con NF-1 tienen lo que se consideran casos moderados, con varios síntomas que suelen tener algunos efectos cosméticos. El otro 20% tiene casos graves, con varios síntomas que afectan la calidad de vida de la persona. Incluso en este último grupo, los síntomas rara vez ponen en peligro la vida. [5]
Signos y síntomas
Lugar de café con leche característico de NF1Criterios diagnósticos de neurofibromatosis tipo I, requiriendo al menos 2 de los ítems mencionados. [6]
La siguiente es una lista de afecciones y complicaciones asociadas con la NF-1 y, cuando esté disponible, el rango de edad de aparición y desarrollo progresivo, el porcentaje de ocurrencia de la población con NF-1, el método de diagnóstico más temprano y los tratamientos y especialidades médicas relacionadas. [7] [8] La progresión de la afección es aproximadamente la siguiente:
Los trastornos musculoesqueléticos congénitos pueden estar presentes o no.
Pueden observarse afecciones cutáneas en la primera infancia.
Pueden aparecer pequeños tumores en la retina que pueden acabar provocando ceguera. También pueden aparecer nódulos de Lisch en el iris, pero son inofensivos.
Pueden surgir problemas de aprendizaje en niños en edad preescolar
Pueden aparecer neurofibromas y, a veces, causar muchas afecciones neurológicas dependientes y desfiguraciones cutáneas y esqueléticas.
La depresión y la ansiedad social pueden ocurrir como resultado de discapacidades causadas por la condición.
Los neurofibromas pueden, en el 8-13% de los casos, transformarse en cáncer, que puede ser mortal [9]
En la NF-1, puede haber una anomalía generalizada de los tejidos blandos en el feto , denominada displasia mesodérmica , que resulta en un mal desarrollo de las estructuras esqueléticas.
Meningoceles y formación de divertículos quísticos de la duramadre de la columna vertebral, no relacionados con espina bífida
Radiográficamente, la ectasia dural puede provocar festoneado de los cuerpos vertebrales posteriores y la formación de divertículos quísticos de la duramadre de la columna vertebral. Esto puede provocar la pérdida temporal o permanente de la función sensoriomotora de las extremidades inferiores. [10]
La escoliosis y/o cifosis focal son las manifestaciones esqueléticas más comunes de la NF-1 y se presentan en el 20 % de los pacientes afectados. Aproximadamente el 25 % de los pacientes requerirán cirugía correctiva.
Debilidad del músculo esquelético y déficits de control motor
Los déficits en la función motora en pacientes con NF-1 se reconocen desde hace mucho tiempo y se han atribuido históricamente a una disfunción nerviosa. Sin embargo, en los últimos años, los estudios sugieren que la NF-1 está asociada a un problema primario en la función muscular (miopatía). [11]
Los hallazgos clínicos en personas con NF-1 incluyen:
Reducción del tamaño del músculo esquelético
Capacidad de ejercicio reducida
Debilidad muscular (el estudio más reciente informa que entre un 30 y un 50 % de reducción en la fuerza muscular de las extremidades superiores e inferiores en los niños con NF-1 en comparación con los controles emparejados [12] ).
Los estudios realizados en ratones modificados genéticamente han confirmado que el gen NF1 es vital para el desarrollo y el metabolismo muscular normales. La inactivación del gen NF1 en el músculo provoca una alteración del metabolismo lipídico y debilidad muscular. [11] [13]
La NF-1 es una enfermedad de la familia de las rasopatías , que incluyen el síndrome de Costello, el síndrome de Noonan y el síndrome cardiofaciocutáneo. Las rasopatías también se presentan con debilidad del músculo esquelético. [14] Es probable que la función muscular deteriorada en estos trastornos esté relacionada con la señalización Ras/MAPK alterada, sin embargo, los mecanismos moleculares precisos siguen siendo desconocidos. [11]
Malformación de los huesos faciales o de las cuencas oculares (defectos de la sutura lambdoidea, displasia esfenoidal)
Crecimiento excesivo unilateral de una extremidad. Cuando un neurofibroma plexiforme se manifiesta en una pierna o un brazo, provocará una circulación sanguínea adicional y, por lo tanto, puede acelerar el crecimiento de la extremidad. Esto puede causar una diferencia considerable en la longitud entre las extremidades izquierda y derecha. Para igualar la diferencia durante la infancia, existe una cirugía ortopédica llamada epifisiodesis , en la que se detiene el crecimiento en la placa epifisaria (de crecimiento). Se puede realizar en un lado del hueso para ayudar a corregir una deformidad angular, o en ambos lados para detener el crecimiento de ese hueso por completo. La cirugía también debe planificarse cuidadosamente con respecto al momento, ya que no es reversible. El objetivo es que las extremidades tengan una longitud casi igual al final del crecimiento.
Piel
Las lesiones pigmentadas planas de la piel llamadas manchas café con leche , son lesiones hiperpigmentadas que pueden variar en color desde marrón claro a marrón oscuro; esto se refleja en el nombre de la afección, que significa "café con leche". Los bordes pueden ser lisos o irregulares. Estas manchas pueden crecer desde el nacimiento y pueden seguir creciendo durante toda la vida de la persona. Pueden aumentar de tamaño y número durante la pubertad y durante los embarazos. Están presentes en aproximadamente el 99% de los pacientes de origen europeo y en aproximadamente el 93% de los pacientes de origen indio. [15]
Neurofibroma dérmico , que se manifiesta como protuberancias firmes, gomosas y de distintos tamaños en la piel de una persona. La edad de aparición es la pubertad. Progresivo en número y tamaño. No maligno. Puede tratarse con láser de CO2 o mediante su extirpación por un cirujano plástico especializado en NF1. [16] [17]
Los gliomas del nervio óptico a lo largo de uno o ambos nervios ópticos o del quiasma óptico pueden causar abultamiento de los ojos, movimiento involuntario de los ojos, estrabismo y/o pérdida de la visión. El tratamiento puede incluir cirugía, radiación +/- esteroides o quimioterapia (en niños). [18]
Trastorno del desarrollo neuroconductual
La complicación más común en pacientes con NF-1 es la discapacidad cognitiva y de aprendizaje. Se ha demostrado que estos problemas cognitivos están presentes en aproximadamente el 90% de los niños y adultos con NF-1 y tienen efectos significativos en su escolaridad y vida cotidiana. [19] Se ha demostrado que estos problemas cognitivos son estables en la edad adulta, principalmente entre los 20 y los 30 años, y no empeoran a diferencia de algunos de los otros síntomas físicos de la NF-1. [20] Los problemas cognitivos más comunes están relacionados con la percepción, el funcionamiento ejecutivo y la atención. Los trastornos incluyen:
Aproximadamente el 42% de los niños con NF-1 tienen síntomas de autismo , de los cuales el 36,78% son casos graves, el 33,33% son casos leves a moderados y el 29,89% presentan síntomas tanto de autismo como de TDAH. [21]
La afectación neurológica primaria en la NF-1 es del sistema nervioso periférico y, en segundo lugar, del sistema nervioso central. La schwannomatosis es una enfermedad poco frecuente que se caracteriza por la presencia de múltiples tumores benignos en los nervios que suelen ser muy dolorosos. Además del dolor, la debilidad es un problema frecuente. Los síntomas suelen comenzar en la juventud o en la mediana edad. [ cita requerida ]
Neuropatía periférica
Neurofibroma
Un neurofibroma es una lesión del sistema nervioso periférico. Su linaje celular es incierto y puede derivar de células de Schwann , otras líneas celulares perineurales o fibroblastos . Los neurofibromas pueden surgir esporádicamente o en asociación con NF-1.
Las enfermedades neurofibromiales son progresivas e incluyen:
Neurofibroma plexiforme : a menudo congénito. Las lesiones están compuestas por láminas de tejido neurofibromial que pueden infiltrar y envolver nervios importantes, vasos sanguíneos y otras estructuras vitales. Estas lesiones son difíciles y, a veces, imposibles de extirpar de manera rutinaria sin causar daños significativos a los nervios y tejidos circundantes.
Schwannomas , tumores de la vaina de los nervios periféricos que se observan con mayor frecuencia en pacientes con NF-1. La principal diferencia entre un schwannoma y un neurofibroma solitario es que el schwannoma se puede resecar preservando el nervio subyacente, mientras que la resección de un neurofibroma requiere el sacrificio del nervio subyacente.
Neurofibroma de la raíz nerviosa.
Los huesos, especialmente las costillas, pueden desarrollar erosiones crónicas (fosaduras) debido a la presión constante de un neurofibroma o schwannoma adyacente. De manera similar, el agujero neural de la columna vertebral puede ensancharse debido a la presencia de un neurofibroma o schwannoma de la raíz nerviosa. Puede ser necesaria una cirugía cuando los tumores relacionados con la NF-1 comprimen órganos u otras estructuras.
Tumor de la vaina nerviosa
Imagen de resonancia magnética que muestra un tumor maligno de la vaina del nervio periférico en la tibia izquierda en un caso de neurofibromatosis tipo 1
Aparición . Se han reportado convulsiones epilépticas en hasta el 7% de los pacientes con NF-1 . [24]
Diagnóstico . Electroencefalograma, resonancia magnética, tomografía computarizada, tomografía por emisión monofotónica y tomografía por emisión de positrones.
Etiología . Debido a tumores cerebrales, malformaciones corticales, esclerosis temporal mesial.
Terapia . Terapia farmacológica (57% susceptible) donde no hay resistencia (29%).
Tumores gliales
Intracranealmente, los pacientes con NF-1 tienen predisposición a desarrollar tumores gliales del sistema nervioso central, principalmente gliomas del nervio óptico y ceguera asociada. [25]
Mielina degenerativa focal
Otra manifestación de la NF-1 en el sistema nervioso central es el llamado "objeto brillante no identificado" o UBO, que es una lesión que tiene una señal aumentada en una secuencia ponderada en T2 de un examen de resonancia magnética del cerebro. Estos UBO se encuentran típicamente en el pedúnculo cerebral , la protuberancia, el mesencéfalo, el globo pálido, el tálamo y las radiaciones ópticas. Su identidad exacta sigue siendo un misterio ya que desaparecen con el tiempo (generalmente, a los 16 años) y no suelen ser biopsiados ni resecados. Pueden representar un fragmento de mielina degenerativo focal . [ cita requerida ]
Ectasia dural
En el sistema nervioso central, la NF-1 se manifiesta como una debilidad de la duramadre , que es la cubierta resistente del cerebro y la columna vertebral. La debilidad de la duramadre conduce a un agrandamiento focal debido a la exposición crónica a las presiones de la pulsación del LCR , y generalmente se presenta como parestesia o pérdida de la función motora o sensorial. [10] Se ha demostrado que la ectasia dural ocurre cerca de neurofibromas plexiformes que pueden ser infiltrantes y conducir al debilitamiento de la duramadre. [26]
La acetazolamida ha demostrado ser prometedora como tratamiento para esta afección, y en muy pocos casos la ectasia dural requiere cirugía. [26]
Salud mental
Las personas con NF1 tienen un mayor riesgo de experimentar dificultades sociales y emocionales como ansiedad, depresión, baja autoestima y/o imagen corporal, aislamiento social, dificultad para establecer relaciones interpersonales, problemas de conducta y dificultades en la escuela. [27] Las personas con NF1 tienen muchas más probabilidades de experimentar pensamientos suicidas que la población general. Un estudio encontró que el 45% de las personas con NF tenían pensamientos suicidas en comparación con el 10% de un grupo de control sano. [28] Otro estudio encontró que el 46,5% de las personas con NF1 tenían al menos un diagnóstico psiquiátrico comórbido. [29]
Neurodivergencia
Los niños y adultos con NF-1 a menudo tienen autismo y/o TDAH .
Entre el 30 y el 50% de las personas con NF1 también cumplen los criterios diagnósticos del TDAH [30]
Los niños diagnosticados con NF-1 pueden experimentar una pubertad precoz o tardía. Estudios recientes han correlacionado la pubertad precoz en individuos con NF-1 con la presencia de tumores en la vía óptica. [32] Además, se ha demostrado que la estatura de los niños afectados por NF-1 aumenta de forma normal hasta la pubertad, después de lo cual el aumento de la estatura disminuye en comparación con sus homólogos sanos. [32] Esto acaba provocando una estatura más baja de lo esperado en los individuos con NF-1.
Mortalidad . El tumor maligno de la vaina nerviosa fue la principal causa de muerte (60%) en un estudio de 1895 pacientes con NF-1 de Francia en el período de tiempo 1980-2006 indicó un exceso de mortalidad en pacientes con NF-1 en comparación con la población general. [35] La causa de muerte estaba disponible para 58 (86,6%) pacientes. El estudio encontró que el exceso de mortalidad ocurrió entre los pacientes de 10 a 40 años. Se encontró un exceso de mortalidad significativo tanto en hombres como en mujeres.
Cáncer de mama
Las mujeres biológicas con NF también tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer de mama y pueden tener una mayor mortalidad relacionada con el cáncer de mama. La supervivencia media para el cáncer de mama en personas con NF fue de 5 años frente a la supervivencia media informada de más de 20 años en la población general utilizando la base de datos SEER. [36] [37]
En 1989, mediante análisis de ligamiento y cruce, la neurofibromina se localizó en el cromosoma 17. [41] Se localizó en el brazo largo del cromosoma 17 por casualidad cuando los investigadores descubrieron intercambios cromosómicos entre el cromosoma 17 con los cromosomas 1 y 22. [41] Este intercambio de material genético presumiblemente causó una mutación en el gen de la neurofibromina, lo que llevó al fenotipo NF1. En la mayoría de los casos se encuentran dos tipos de microdeleciones recurrentes con puntos de ruptura de microdeleción ubicados en regiones parálogas que flanquean la NF1 (NF1-REP-a proximal y NF1-REP-c distal para la microdeleción tipo 1 de 1,4 Mb, y SUZ12 y SUZ12P para la microdeleción tipo 2 de 1,2 Mb). [42]
Estructura
El gen de la neurofibromina fue secuenciado rápidamente y se descubrió que tenía una longitud de 350.000 pares de bases. [43] Sin embargo, la proteína tiene una longitud de 2818 aminoácidos, lo que llevó al concepto de variantes de empalme. [44] Por ejemplo, los exones 9a, 23a y 48a se expresan en las neuronas del prosencéfalo, los tejidos musculares y las neuronas adultas respectivamente. [44]
Los estudios de homología han demostrado que la neurofibromina es 30% similar a las proteínas de la familia de proteínas activadoras de GTPasa (GAP). [43] Esta secuencia homóloga se encuentra en la porción central de la neurofibromina y, al ser similar a la familia GAP, se reconoce como un regulador negativo de la quinasa Ras . [45]
Además, al ser una proteína tan grande , se han identificado más dominios activos de la proteína. Uno de estos dominios interactúa con la proteína adenilil ciclasa [46] y un segundo con la proteína mediadora de respuesta a la colapsina [47] . Juntos, probablemente con dominios aún por descubrir, la neurofibromina regula muchas de las vías responsables de la proliferación celular hiperactiva, los problemas de aprendizaje, los defectos esqueléticos y desempeña un papel en el desarrollo neuronal [48] .
Herencia y mutación espontánea
La NF-1 se hereda de forma autosómica dominante , aunque también puede surgir debido a una mutación espontánea.
El gen mutante se transmite con un patrón de herencia autosómico dominante, pero hasta el 50% de los casos de NF-1 surgen debido a una mutación espontánea . La incidencia de NF-1 es de aproximadamente 1 en 3500 nacidos vivos. [49]
Si bien la presencia de NF-1 se puede identificar mediante pruebas prenatales, es imposible determinar la gravedad con la que se expresará la afección. [51]
Las personas con NF-1 tienen un 50% de probabilidades de transmitir el trastorno a su descendencia, pero es posible tener un hijo con NF-1 sin padecer la enfermedad. Esto se debe a una mutación espontánea .
Pruebas postnatales
Los Institutos Nacionales de Salud (NIH) han creado criterios específicos para el diagnóstico de NF-1. Se requieren dos de estas siete "características clínicas cardinales" para un diagnóstico positivo. [52] [53] Existe un diagrama de flujo práctico para distinguir entre NF1, NF2 y schwannomatosis. [54]
Seis o más manchas café con leche de más de 5 mm de diámetro máximo en individuos prepúberes y de más de 15 mm de diámetro máximo en individuos pospúberes. Tenga en cuenta que la presencia de múltiples manchas café con leche por sí solas no constituye un diagnóstico definitivo de NF-1, ya que estas manchas pueden ser causadas por varias otras afecciones.
Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme
Una lesión ósea distintiva, como displasia esfenoidal o adelgazamiento de la corteza de los huesos largos con o sin pseudoartrosis .
Un pariente de primer grado (padre, hermano o hijo) con NF-1 según los criterios anteriores.
Trastornos psicológicos y del neurodesarrollo
Además de las manifestaciones físicas, los pacientes con NF1 tienen un alto riesgo de desarrollar trastornos del desarrollo neurológico , que resultan en dificultades de aprendizaje, problemas de atención y otros desafíos conductuales o sociales. [55] Los estudios han demostrado que los niños con NF1 son particularmente propensos a verse afectados por afecciones como el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) o el trastorno del espectro autista (TEA), así como trastornos psicológicos como la ansiedad o la depresión, lo que resalta la importancia de la evaluación y el cuidado multidisciplinarios para estos pacientes. [55]
Trastorno del espectro autista en NF-1
Un número significativo de niños con NF-1 presentan síntomas comúnmente asociados con el trastorno del espectro autista (TEA), que pueden afectar el funcionamiento diario. [56] Estos síntomas pueden incluir dificultades con la flexibilidad y las transiciones, conductas repetitivas, desafíos en la comunicación social, la conciencia social y la adaptabilidad. [56]
Algunos estudios han identificado diferencias sutiles pero significativas entre la sintomatología del TEA en individuos con NF-1 y aquellos con autismo idiopático. [57] Estas diferencias incluyen un contacto visual más fuerte, menos comportamientos repetitivos y manierismos autistas más pronunciados en comparación con el TEA no sindrómico. [58] También se han observado habilidades lingüísticas mejoradas en esta población. [57] Más del 90% de los niños con TEA + NF1 demuestran desafíos clínicamente significativos para interpretar señales sociales y comunicación social durante las interacciones. [57]
Se han observado discrepancias entre los cuestionarios de informes de los padres, como la Escala de Respuesta Social (SRS), y las herramientas de observación clínica como en el caso del Programa de Observación Diagnóstica del Autismo (ADOS), lo que sugiere que las conductas repetitivas restringidas en el autismo NF-1 pueden ser cualitativamente diferentes o menos graves que en el autismo idiopático y, por lo tanto, pueden pasar desapercibidas en las evaluaciones ADOS. [57]
Los estudios indican que las puntuaciones informadas por los padres en la subescala de manierismos autistas del cuestionario SRS fueron notablemente altas, y dos tercios de los niños con NF-1 + TEA obtuvieron puntuaciones en el rango de problema grave. [57]
En cuanto a los ítems que evalúan la imaginación y la creatividad, los niños con NF-1 + TEA presentan niveles similares de deterioro que el grupo de autismo, aunque se ven significativamente más afectados que los niños con solo TEA. [57] Además, no se observaron diferencias entre los grupos en los ítems que miden la hiperactividad. De manera similar, no se encontró evidencia de diferencias entre los grupos para el ítem de ansiedad, que también se asocia con ciertos trastornos genéticos, como el síndrome del cromosoma X frágil y el síndrome de Cornelia de Lange . [57]
Las investigaciones sugieren que la neurofibromatosis tipo 1 y la esclerosis tuberosa (TSC) presentan similitudes en la sintomatología asociada con el trastorno del espectro autista. [58] Estos hallazgos pueden indicar la existencia de características neurobiológicas compartidas entre los dos síndromes que influyen en la presentación de los síntomas del TEA.
Debido a que se observan menos conductas repetitivas y un mejor contacto visual, estos niños pueden no exhibir las características típicas del autismo idiopático en entornos clínicos, lo que aumenta la probabilidad de que los médicos los pasen por alto. [57]
A diferencia del TEA idiopático, tanto los hombres como las mujeres parecen verse igualmente afectados, lo que indica un efecto protector disminuido del género contra los síntomas del TEA, similar a otras causas sindrómicas del TEA. [55]
TDAH en NF-1
Los niños con NF-1 pueden experimentar dificultades de conducta relacionadas con la falta de atención, la impulsividad, la hiperactividad y la inflexibilidad. [56] Los estudios han demostrado que entre el 23% y el 50% de los niños con NF-1 cumplen los criterios clínicos para el diagnóstico de TDAH. [59] Los niños con NF-1 a veces pueden tener dificultades de atención sin hiperactividad ni problemas de conducta. En tales casos, los déficits de atención pueden pasar desapercibidos sin una prueba cognitiva formal, aunque algunos niños pueden tener problemas de atención que, aunque no sean lo suficientemente graves como para un diagnóstico de TDAH, aún se beneficiarían de recibir apoyo. [56]
Las personas con neurofibromatosis tipo 1 suelen presentar ciertas anomalías cerebrales conocidas como hiperintensidades T2 (visibles en las imágenes por resonancia magnética), denominadas objetos brillantes no identificados (UBO), que se encuentran en regiones cerebrales específicas, como el cerebelo, el tronco encefálico, el tálamo y los ganglios basales, áreas implicadas en el procesamiento de señales motoras y las funciones cognitivas. [59] Algunas de estas regiones cerebrales también están conectadas a redes relacionadas con la atención, en particular las implicadas en la flexibilidad cognitiva y la inhibición motora, que son esenciales para la atención y el comportamiento. Está bien establecido que estas redes están alteradas en el TDAH. [59]
Los estudios sugieren que si bien los síntomas del TDAH pueden explicar parcialmente los problemas de atención en la NF-1, como la impulsividad, no explican por completo otros déficits como el control cognitivo. [59] Los niños con NF-1 a menudo presentan deficiencias en la planificación, la memoria de trabajo espacial y la inhibición de la respuesta, independientemente del TDAH, lo que sugiere que el impacto del TDAH en su atención y funcionamiento ejecutivo es limitado. [59]
Aunque la prevalencia del TDAH es un factor clave en los estudios de cognición de NF-1, las comparaciones entre niños con NF-1 y TDAH y aquellos sin TDAH no han mostrado diferencias claras de manera consistente. [59] Esto crea confusión con respecto a cómo diferenciar los efectos de NF-1 y TDAH en la cognición. Además, centrarse en los síntomas del TDAH podría ocultar problemas de atención que están específicamente asociados con NF-1. [59]
Los resultados de las tareas asignadas en estudios que comparan grupos con NF-1 + TDAH con niños que sólo tienen TDAH sugieren que la NF-1 + TDAH no es simplemente una combinación de ambas afecciones, ni el TDAH simplemente exacerba los problemas de atención en NF-1. [59] Estas diferencias son cualitativas más que cuantitativas, lo que respalda la idea de que algunos déficits son exclusivos de la NF-1 e independientes del TDAH. Además, ciertos problemas de atención, como el estado de alerta intrínseco y el escaneo visual entre distractores, pueden considerarse rasgos característicos de la NF-1. [59]
Tratamiento
El tratamiento de la NF1 es limitado y actualmente no existe cura. Se pueden recetar analgésicos para aliviar el dolor. En algunos casos, los tumores se pueden extirpar quirúrgicamente o reducir con radioterapia. Las opciones de tratamiento son limitadas, dada la tendencia de los tumores a volver a crecer después de la cirugía y su propensión a transformarse en tumores malignos después de la radiación. [60] Aunque la cirugía en estas áreas puede causar más lesiones a los nervios y problemas neurológicos adicionales, siempre se deben considerar los beneficios de la cirugía frente a sus riesgos. Algunos tumores de NF son inoperables.
Terapias farmacológicas
Selumetinib
Selumetinib es un fármaco producido por Astra Zeneca que se comercializa bajo la marca Koselugo y fue aprobado por la FDA en abril de 2020 [61] para el tratamiento de la NF-1 en la población pediátrica de dos o más años de edad. Es un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEKi) y está indicado para su uso en pacientes pediátricos sintomáticos que presentan neurofibromas plexiformes inoperables. [62] Sin embargo, este medicamento no es curativo y no es adecuado para todos los pacientes.
Los efectos secundarios de Selumetinib incluyen dolor de cabeza, náuseas/vómitos, dolor abdominal y otros problemas del tracto gastrointestinal , fatiga, dolor muscular, estreñimiento, paroniquia, así como piel seca y otros problemas de piel y cabello. [63] Los efectos secundarios pueden tener un impacto significativo en la vida de un paciente y pueden llevar a que alguien tenga que interrumpir el tratamiento.
En un ensayo abierto de fase 2 de selumetinib con 50 niños:
35 pacientes (70%) tuvieron una respuesta parcial confirmada, 28 de estos pacientes tuvieron una respuesta duradera (que duró ≥1 año)
Después de 1 año de tratamiento, la disminución media en las puntuaciones de intensidad del dolor tumoral informadas por los niños fue de 2 puntos, lo que se considera una mejora clínicamente significativa.
Pronóstico
La NF-1 es una enfermedad progresiva y diversa, por lo que el pronóstico es difícil de predecir. Las mutaciones del gen NF-1 manifiestan el trastorno de forma diferente incluso entre personas de la misma familia. Este fenómeno se denomina expresividad variable . Por ejemplo, algunas personas casi no presentan síntomas, mientras que otras pueden tener una manifestación que progresa rápidamente y puede provocar una discapacidad significativa y la muerte.
Para muchos pacientes con NF-1, una preocupación principal es la desfiguración causada por neurofibromas cutáneos/dérmicos, lesiones pigmentadas y anomalías ocasionales en las extremidades. Sin embargo, existen muchas más complicaciones graves causadas por la NF-1, como un mayor riesgo de cáncer; un neurofibroma plexiforme tiene una probabilidad del 10 al 15 % de convertirse en un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST). Epidemiología Se estima que la NF-1 afecta a unas 25 000 personas en el Reino Unido . [64]
En la novela " El pacto del agua " de Abraham Verghese , la enfermedad de Von Recklinghausen (conocida como "La Condición") es un elemento clave de la trama.
Durante muchos años se creyó que Joseph Merrick , conocido como el Hombre Elefante , había sufrido neurofibromatosis tipo 1 (NF1). En 1986, los genetistas Tibbles y Cohen conjeturaron que Merrick padecía el síndrome de Proteus , una enfermedad mucho más rara. [65]
Un libro importante que influyó en la cultura popular y moldeó los malentendidos sobre esta patología es la novela El jorobado de Notre-Dame de Victor Hugo , publicada en 1831, ya que se suponía que el hombre que inspiró la creación del protagonista, Quasimodo , tenía neurofibromatosis. [66]
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