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Agonista muscarínico

Un agonista del receptor muscarínico de acetilcolina , también conocido simplemente como agonista muscarínico o como agente muscarínico , es un agente que activa la actividad del receptor muscarínico de acetilcolina . [1] El receptor muscarínico tiene diferentes subtipos, denominados M1-M5, lo que permite una mayor diferenciación.

Importancia clínica

M1

Los receptores muscarínicos de acetilcolina de tipo M1 desempeñan un papel en el procesamiento cognitivo . En la enfermedad de Alzheimer (EA), la formación de amiloide puede reducir la capacidad de estos receptores para transmitir señales, lo que conduce a una disminución de la actividad colinérgica. Como estos receptores parecen permanecer relativamente inalterados durante el proceso de la enfermedad, se han convertido en un objetivo terapéutico potencial cuando se intenta mejorar la función cognitiva en pacientes con EA. [2] [3] [4]

Se han desarrollado varios agonistas muscarínicos que se encuentran en investigación para tratar la EA. Estos agentes son prometedores, ya que son neurotróficos , disminuyen los depósitos de amiloide y mejoran el daño causado por el estrés oxidativo . La fosforilación de tau disminuye y la función colinérgica mejora. Cabe destacar que varios agentes de la serie AF de agonistas muscarínicos se han convertido en el foco de dicha investigación: AF102B, AF150(S), AF267B . En modelos animales que imitan el daño de la EA, estos agentes parecen prometedores.

Se ha propuesto al agonista dual M1, M4 xanomelina como un posible tratamiento para la esquizofrenia . [5] [6] La xanomelina/cloruro de trospio fue aprobada en los EE. UU. en 2024. [7] Según estudios genéticos y farmacológicos preclínicos, M1 modula predominantemente los dominios de síntomas cognitivos y regula modestamente los dominios de síntomas de psicosis. [8]

M3

Los agonistas de los receptores muscarínicos, en forma de pilocarpina , se han utilizado con fines médicos durante poco tiempo.

M4

La xanomelina ejerce su acción parcialmente a través del receptor M4. Según estudios genéticos y farmacológicos preclínicos, los receptores M4 parecen modular tanto los dominios de la psicosis como los de los síntomas cognitivos. [9] [8]

Actividad muscarínica versus nicotínica

Subtipos de receptores muscarínicos de acetilcolina

Los objetivos de los agonistas muscarínicos son los receptores muscarínicos: M 1 , M 2 , M 3 , M 4 y M 5 . Estos receptores son GPCR acoplados a subunidades Gi o Gq .

Véase también

Referencias

  1. ^ Broadley, Kenneth J.; Kelly, David R. (28 de febrero de 2001). "Agonistas y antagonistas de los receptores muscarínicos". Moléculas . 6 (3): 142–193. doi : 10.3390/60300142 . ISSN  1420-3049. PMC  6236374 .
  2. ^ Fisher A, Brandeis R, Bar-Ner RH, Kliger-Spatz M, Natan N, Sonego H, Marcovitch I, Pittel Z (2002). "AF150(S) y AF267B: agonistas muscarínicos M1 como terapias innovadoras para la enfermedad de Alzheimer". J Mol Neurosci . 19 (1–2): 145–53. doi :10.1007/s12031-002-0025-3. PMID  12212772. S2CID  21773972.
  3. ^ Fisher A (2000). "Agonistas muscarínicos M1: su potencial en el tratamiento y como agentes modificadores de la enfermedad de Alzheimer". Drug Development Research . 50 (3–4): 291–297. doi : 10.1002/1098-2299(200007/08)50:3/4<291::aid-ddr12>3.0.co;2-6 . S2CID  85100519.
  4. ^ Fisher A (julio de 2008). "Tratamientos colinérgicos con énfasis en los agonistas muscarínicos m1 como potenciales agentes modificadores de la enfermedad de Alzheimer". Neurotherapeutics . 5 (3): 433–42. doi :10.1016/j.nurt.2008.05.002. PMC 5084245 . PMID  18625455. 
  5. ^ Shekhar A, Potter WZ, Lightfoot J, et al. (julio de 2008). "Agonista selectivo del receptor muscarínico xanomelina como un nuevo enfoque de tratamiento para la esquizofrenia". Am J Psychiatry . 165 (8): 1033–9. doi :10.1176/appi.ajp.2008.06091591. PMID  18593778. S2CID  24308125.
  6. ^ Sellin AK, Shad M, Tamminga C (noviembre de 2008). "Agonistas muscarínicos para el tratamiento de la cognición en la esquizofrenia". Espectros del SNC . 13 (1): 985–96. doi :10.1017/S1092852900014048. PMID  19037177. S2CID  12642499.
  7. ^ "La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos aprueba Cobenfy (xanomelina y cloruro de trospio) de Bristol Myers Squibb, un agonista muscarínico de primera clase para el tratamiento de la esquizofrenia en adultos" (Comunicado de prensa). Bristol Myers Squibb. 27 de septiembre de 2024. Consultado el 27 de septiembre de 2024 – vía Business Wire.
  8. ^ ab Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (septiembre de 2022). "Agonistas del receptor muscarínico de acetilcolina como nuevos tratamientos para la esquizofrenia". The American Journal of Psychiatry . 179 (9): 611–627. doi :10.1176/appi.ajp.21101083. PMID  35758639. S2CID  250070840.
  9. ^ Woolley ML, Carter HJ, Gartlon JE, Watson JM, Dawson LA (enero de 2009). "La atenuación de la actividad inducida por anfetaminas por el agonista no selectivo del receptor muscarínico, xanomelina, está ausente en ratones knock out para el receptor muscarínico M4 y atenuada en ratones knock out para el receptor muscarínico M1". Revista Europea de Farmacología . 603 (1–3): 147–149. doi :10.1016/j.ejphar.2008.12.020. PMID  19111716.
  10. ^ A menos que se especifique lo contrario en los cuadros, la referencia es: Tabla 10-3 en: Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Farmacología de Rang y Dale . Edimburgo: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-06911-6.
  11. ^ Birnbaum S, Barreiro TJ (junio de 2007). "Prueba de provocación con metacolina: identificación de su función diagnóstica, pruebas, codificación y reembolso". Chest . 131 (6): 1932–5. doi :10.1378/chest.06-1385. PMID  17565027.
  12. ^ Akk, Gustav; Auerbach, Anthony (1999-12-01). "Activación de los canales del receptor nicotínico de acetilcolina muscular por agonistas nicotínicos y muscarínicos". British Journal of Pharmacology . 128 (7): 1467–1476. doi :10.1038/sj.bjp.0702941. ISSN  0007-1188. PMC 1571784 . PMID  10602325. 

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