Dan Markingson (25 de noviembre de 1976–8 de mayo de 2004) fue un hombre de St. Paul, Minnesota, que murió por suicidio en un estudio de investigación psiquiátrica éticamente controvertido en la Universidad de Minnesota . Durante casi once años, los funcionarios de la Universidad de Minnesota defendieron la conducta de sus investigadores, a pesar de las importantes críticas públicas, [1] [2] numerosos informes de prensa, [3] [4] [5] [6] [7] y la presión para una investigación externa. [8] [9] [10] [11] En marzo de 2015, una investigación realizada por una agencia de control estatal encontró una serie de importantes violaciones éticas en el caso, incluidos graves conflictos de intereses e incentivos financieros, mala supervisión del estudio, presión sobre Markingson para unirse al estudio mientras estaba en un estado altamente vulnerable y una serie de declaraciones públicas engañosas por parte de los funcionarios de la universidad. [12] Poco después, la universidad suspendió el reclutamiento en estudios de investigación psiquiátrica. El 9 de abril de 2015, el Dr. Charles Schulz anunció su renuncia como presidente del Departamento de Psiquiatría. [13]
Debido a las muchas cuestiones éticas involucradas en la historia de Markingson, ahora se utiliza como estudio de caso en muchos cursos universitarios de bioética . [14]
Dan Markingson fue criado en St. Paul, Minnesota por su madre, Mary Weiss, y obtuvo una licenciatura en literatura inglesa de la Universidad de Michigan . En el verano de 2003, cuando tenía 26 años, Markingson vivía en Los Ángeles, donde esperaba convertirse en guionista. Durante una visita a Los Ángeles, Weiss se alarmó por los cambios en el comportamiento de su hijo que sugerían que tenía una enfermedad mental grave. Ella lo persuadió de regresar a St. Paul. El 12 de noviembre de 2003, Markingson habló sobre una "tormenta" apocalíptica en la que se le exigiría asesinar a personas, incluida su madre. Como resultado, fue ingresado en una unidad psiquiátrica cerrada en el Centro Médico de la Universidad de Fairview . Su médico tratante fue el Dr. Stephen Olson, profesor asociado en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota. [15]
Después de comenzar a tratar a Markingson con risperidona (Risperdal), un fármaco antipsicótico, Olson escribió en apoyo de una petición para una orden de internamiento involuntario que enviaría a Markingson al Centro de Tratamiento Regional Metropolitano de Anoka, un hospital psiquiátrico estatal de larga estancia. [16] Un juez concedió la orden de internamiento el 17 de noviembre de 2003. [17] Otros dos médicos examinaron a Markingson como parte del proceso de internamiento y ambos notaron el pensamiento extremadamente desordenado de Markingson. [18] [19] Poco después, Olson solicitó que el tribunal concediera a Markingson una suspensión del internamiento, lo que le permitía evitar el confinamiento involuntario en Anoka siempre que aceptara cumplir con el plan de tratamiento del Centro Médico de la Universidad de Fairview. Un juez concedió esa solicitud el 20 de noviembre de 2003. [20]
Sin embargo, en lugar de simplemente tratar a Markingson, Olson le pidió que se inscribiera en el estudio CAFÉ patrocinado por AstraZeneca , que comparó tres fármacos antipsicóticos atípicos. El estudio CAFÉ fue un estudio doble ciego de un año de duración dirigido a pacientes que experimentaban su primer episodio de psicosis . [21]
El 21 de noviembre de 2003, un día después de que se concediera la suspensión del internamiento, Jean Kenney, una de las coordinadoras del estudio, hizo que Markingson firmara un formulario de consentimiento informado para el estudio CAFÉ cuando su madre, Mary Weiss, no estaba presente. Weiss se opuso firmemente a la inscripción de su hijo en el estudio de investigación, pero sus objeciones fueron desestimadas. [22]
Dos semanas después, Markingson fue dado de alta y enviado a Theo House, un centro residencial para enfermos mentales en St. Paul. Se le exigió que firmara un acuerdo de cuidados posteriores en el que declaraba que comprendía que podría ser devuelto a confinamiento involuntario si no tomaba su medicación de estudio o no asistía a sus citas de estudio en CAFÉ. [23]
En el transcurso de los siguientes cinco meses, Mary Weiss se convenció de que la condición de Markingson se estaba deteriorando e intentó repetidamente que lo eliminaran del estudio CAFÉ. [24] Advirtió al equipo de investigación de la Universidad de Minnesota que Markingson estaba en peligro de suicidio. El 11 de abril de 2004, dejó un mensaje de voz para la coordinadora del estudio, Jean Kenney, preguntando: "¿Tenemos que esperar hasta que se mate a sí mismo o a alguien más antes de que alguien haga algo?" [25] El 8 de mayo, Markingson se suicidó con un cúter, casi decapitándose. Las pruebas de laboratorio revelaron más tarde que había estado tomando quetiapina (Seroquel), producida por AstraZeneca. [26] [27]
La Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Minnesota recibió un informe de evento adverso grave de Olson, pero no revisó ningún historial médico ni entrevistó a nadie más que a Olson. [28] El 22 de julio de 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos emitió un Informe de Inspección del Establecimiento. La inspectora de la FDA, Sharon Matson, no encontró ninguna violación. [29]
Sin embargo, una investigación realizada por el Defensor del Pueblo para la Salud Mental y el Retraso Mental del estado encontró varias áreas de preocupación. [30] En una carta del 17 de junio de 2005, la oficina del Defensor del Pueblo señaló que los pacientes bajo una orden de internamiento civil (internamiento involuntario) son especialmente vulnerables y necesitan protección especial. La carta también señaló un conflicto de intereses, ya que Olson había actuado como médico tratante de Markingson y como investigador principal del estudio en el que reclutó a Markingson.
En enero de 2007, Mary Weiss presentó una demanda contra la Universidad de Minnesota, pero un juez del condado de Hennepin dictaminó que la universidad tenía inmunidad legal (o discrecional). El juez permitió que se iniciara una demanda por mala praxis contra Olson, que se resolvió por 75.000 dólares. [31] La Universidad de Minnesota presentó entonces una notificación para evaluar los costes contra Mary Weiss, exigiendo 57.000 dólares. [32] La universidad aceptó retirar la demanda si Weiss aceptaba no apelar la sentencia de inmunidad. [33]
El caso de Markingson se hizo público por primera vez cuando St. Paul Pioneer Press publicó una serie de tres partes en mayo de 2008. [34] La serie de Pioneer Press planteó inquietudes sobre los vínculos financieros que Olson y su coinvestigador del estudio CAFÉ, Charles Schulz, director del Departamento de Psiquiatría, tenían con AstraZeneca y otras compañías farmacéuticas. También señaló que el reclutamiento para el estudio CAFÉ había aumentado drásticamente después de que la Universidad de Minnesota estableciera una unidad especial para pacientes psicóticos llamada Estación 12 en la que se evaluaba a cada paciente para su posible reclutamiento en un estudio de investigación.
En 2009, la legislatura del estado de Minnesota aprobó la “Ley de Dan”, que impuso restricciones significativas a la capacidad de los psiquiatras para reclutar pacientes bajo órdenes de internamiento civil (internamiento involuntario) para estudios sobre fármacos psiquiátricos. [35] [36]
En agosto de 2010, la revista Mother Jones publicó un artículo sobre el caso Markingson escrito por Carl Elliott, profesor del Centro de Bioética de la Universidad de Minnesota. [37] AstraZeneca, el patrocinador del estudio CAFÉ, había pagado 520 millones de dólares para resolver una demanda federal por comercialización fraudulenta de su antipsicótico, Seroquel. [38] Documentos no sellados proporcionaron evidencia de que AstraZeneca había suprimido estudios de investigación desfavorables y manipulado los resultados de los estudios. [39] [40] Elliott citó la opinión de varios expertos de que el estudio CAFÉ había sido diseñado para producir un resultado positivo para Seroquel.
En respuesta, la Universidad de Minnesota emitió la primera de una serie de declaraciones públicas en las que afirmaba que el caso Markingson ya había sido investigado exhaustivamente y que ninguna investigación había encontrado faltas en los investigadores de la universidad. [41]
En noviembre de 2012, la Junta de Trabajo Social de Minnesota emitió una “acción correctiva” contra la coordinadora del estudio CAFÉ, Jean Kenney, por numerosas fallas. Entre sus hallazgos se encontraba que Kenney había realizado tareas médicas que excedían su competencia y no había informado a Markingson sobre los nuevos riesgos metabólicos de la quetiapina (Seroquel) cuando el patrocinador del estudio notificó a los investigadores. [42] [43]
El 16 de mayo de 2013, Aaron Friedman, decano de la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota y vicepresidente de Ciencias de la Salud, publicó un editorial en el Minneapolis Star Tribune en el que afirmaba que la muerte de Dan Markingson “no era un escándalo” y que “es hora de dejar de culpar a nuestra universidad y a nuestros investigadores”. [44]
El 5 de diciembre de 2013, el Senado de la Facultad de la Universidad de Minnesota votó a favor de respaldar una “Resolución sobre el asunto del caso Markingson”, en respuesta a una carta de 175 académicos en bioética y disciplinas relacionadas que solicitaban una investigación sobre la muerte de Markingson. [45] Eric Kaler, el presidente de la Universidad de Minnesota, aceptó encargar una revisión externa, pero excluyó el caso Markingson de la investigación. [46]
Seis meses después, otro sujeto de investigación de la Universidad de Minnesota, Robert Huber, reveló públicamente que había sido reclutado para un estudio de un fármaco antipsicótico no aprobado, el bifeprunox , en circunstancias similares a las de Dan Markingson. [47] Poco después, la Oficina del Auditor Legislativo, una agencia de vigilancia estatal, accedió a investigar el caso de Markingson. [48] En noviembre, Niki Gjere, una enfermera clínica especialista en el Centro Médico de la Universidad de Minnesota en Fairview, dijo a Fox 9 News que se había opuesto a la inscripción de Markingson en el estudio CAFÉ en 2003, pero sus objeciones fueron ignoradas. También dijo que las enfermeras fueron "acosadas y presionadas" para encontrar sujetos para estudios de fármacos psiquiátricos. [49]
El 27 de febrero de 2015, la universidad publicó una revisión externa encargada a la luz de la resolución del Senado de la Facultad y administrada por la Asociación para la Acreditación de Programas de Protección de la Investigación Humana. [50] La revisión criticó duramente a la universidad por una serie de problemas, incluida la revisión científica inadecuada de los estudios de investigación por parte de la Junta de Revisión Institucional, la capacitación deficiente de los investigadores, una postura defensiva de los funcionarios de la universidad ante las críticas y una "cultura del miedo" en el Departamento de Psiquiatría, donde los miembros del personal proporcionaron "historias de intimidación" y "miedo a las represalias" si hablaban sobre violaciones de seguridad. [51]
Tres semanas después, la Oficina del Auditor Legislativo publicó su informe, “Un estudio clínico de medicamentos en el Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota: el caso de Dan Markingson”. [52] El informe, que señalaba que Markingson era un sujeto “extraordinariamente vulnerable”, presentaba pruebas de prácticas de reclutamiento coercitivas, graves conflictos de intereses, una respuesta inadecuada a las preocupaciones de Mary Weiss y una “revisión superficial” del suicidio de Markingson por parte de la Junta de Revisión Institucional de la universidad. También encontró un conflicto de intereses significativo en una investigación del Dr. Stephen Olson por parte de la Junta de Práctica Médica del estado. El Auditor Legislativo señaló la conducta de los funcionarios de la Universidad de Minnesota como un tema de especial preocupación, señalando que los líderes de la universidad hicieron “declaraciones engañosas sobre revisiones anteriores y se mostraron constantemente reacios a discutir o incluso reconocer que estaban involucrados graves problemas y conflictos éticos”. [53]
En respuesta, los líderes universitarios suspendieron el reclutamiento para estudios de investigación psiquiátrica y anunciaron un plan para reformar las políticas y los procedimientos de la universidad. [54]
Las investigaciones sobre la muerte de Markingson han concluido, pero los problemas en el Departamento de Psiquiatría han continuado.
El 17 de abril de 2015, el New York Times informó que Charles Schulz, que había dejado recientemente su puesto como director del Departamento de Psiquiatría, había inscrito a dos residentes de un centro para delincuentes sexuales en un estudio sobre la quetiapina (Seroquel) para el trastorno límite de la personalidad. [55] Sin embargo, según el director del centro, ninguno de los residentes tenía un diagnóstico de trastorno límite de la personalidad. Un residente, un cocinero del centro, había triturado una gran cantidad de Seroquel y lo había mezclado con la avena de la mañana. Según el Times, este episodio “no pareció molestar a la junta de supervisión de la universidad que se encarga de investigar este tipo de episodios”. Se presentó una queja ante la Administración de Alimentos y Medicamentos.
El 6 de mayo, la universidad publicó los resultados de una investigación sobre el tratamiento de Robert Huber. Se determinó que Huber no había sido obligado a participar en el estudio de investigación sobre bifeprunox, a pesar de estar confinado en una unidad cerrada bajo una medida de emergencia de 72 horas. [56] [57]
En julio, Ken Winters, miembro del cuerpo docente del Departamento de Psiquiatría, se jubiló tras admitir que había falsificado un documento de investigación federal. Winters declaró a KMSP News que la universidad le había permitido jubilarse sin sanciones. [58]
El 10 de febrero de 2016, un consultor contratado por la Universidad de Minnesota encontró más de cuarenta violaciones críticas de la política de investigación y seguridad en el Departamento de Psiquiatría. [59] El consultor también informó haber sido abusado verbalmente e intimidado por miembros de la facultad, y dijo que los administradores de la universidad le habían dado instrucciones de no poner sus hallazgos críticos por escrito. [60] [61]
En abril de 2016, las representantes Cindy Pugh, Connie Bernardy y Abigail Whelan, miembros del Comité de Política y Finanzas de Educación Superior de la Cámara de Representantes de Minnesota, presentaron un proyecto de ley que permitiría que los estudios de investigación en el Departamento de Psiquiatría fueran supervisados por el Defensor del Pueblo para la Salud Mental y las Discapacidades del Desarrollo. [62] Brian Herman, vicepresidente de investigación de la Universidad de Minnesota, testificó en contra del proyecto de ley el 13 de abril de 2016. [63] El proyecto de ley todavía se encuentra bajo consideración.
Después del caso Markingson, legisladores, abogados y bioeticistas han cuestionado si es éticamente aceptable reclutar a pacientes con enfermedades mentales graves para estudios de investigación mientras se encuentran bajo órdenes de internamiento involuntario, señalando que la mayoría de los estudios podrían realizarse con sujetos que son menos vulnerables. [64] [65] [66] Los pacientes internados involuntariamente suelen estar confinados en unidades psiquiátricas cerradas bajo el cuidado de autoridades que controlan su posible liberación. Muchos también padecen afecciones que afectan su capacidad de pensar con claridad y tomar buenas decisiones sobre su salud. Estas circunstancias pueden comprometer la capacidad de dichos pacientes de dar un verdadero consentimiento informado . [67]
El caso Markingson también planteó dudas sobre si es éticamente aceptable que los médicos recluten a sus propios pacientes para los estudios de investigación que están llevando a cabo. El Defensor del Pueblo para la Salud Mental y el Retraso Mental señaló que “es muy difícil para las personas decir que no cuando dependen de alguien para recibir atención médica continua”. [68] La legislación aprobada a raíz del caso Markingson impuso restricciones significativas a los psiquiatras que reclutaban a sus propios pacientes para los estudios farmacológicos. [69]
Algunos comentaristas han citado el caso Markingson como un ejemplo de la forma en que los incentivos financieros indebidos y los conflictos de intereses financieros pueden poner en peligro el bienestar de los pacientes. [70] [71] Tanto Olson como Schulz trabajaron como conferenciantes y consultores pagos para la industria farmacéutica, y el presidente del panel de la Junta de Revisión Institucional que supervisaba el estudio CAFÉ había recibido honorarios por conferencias y consultoría de AstraZeneca, el patrocinador del estudio, lo que planteó dudas sobre su juicio e imparcialidad. [72] [73]
Además, como señaló el Auditor Legislativo, AstraZeneca prorrateó sus pagos a la Universidad de Minnesota en función del número de sujetos inscritos y el tiempo que permanecieron en el estudio, lo que creó “un incentivo para inscribir y mantener a los sujetos inscritos en el estudio CAFÉ”. El Auditor Legislativo continuó señalando que “Olson mantuvo a Markingson en el estudio a pesar de las repetidas advertencias de Mary Weiss de que Dan no estaba bien y la medicación del estudio no estaba funcionando”. [74]
Algunos expertos citan el estudio CAFÉ como ejemplo de una empresa farmacéutica que diseña un estudio de investigación de manera que produzca resultados positivos para ser utilizados con fines de marketing, en lugar de responder a una pregunta científica legítima. [75] [76] David Healy, profesor de psiquiatría en la Universidad de Bangor en Gales, ha dicho que el estudio CAFÉ fue un "ejercicio totalmente impulsado por el marketing". [77] Se considera ampliamente poco ético inscribir sujetos en estudios de investigación que no están bien diseñados o no son científicamente válidos.
Los críticos también afirman que el caso Markingson plantea preguntas sobre la responsabilidad de los líderes institucionales de investigar evidencia creíble del maltrato a los sujetos de investigación y tomar medidas para remediar los problemas. [78] [79] Muchos académicos sostienen que el comportamiento poco ético en las organizaciones persiste cuando los empleados temen represalias por informar sobre dicho comportamiento. [80] [81] [82] El Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Minnesota tenía una historia significativa de mala conducta en la investigación que precedió al caso Markingson, sin embargo, los líderes universitarios desestimaron las críticas de los empleados de la universidad, se negaron a realizar una investigación legítima cuando Markingson murió por suicidio y repetidamente hicieron declaraciones engañosas para desviar la atención pública del caso. [83] [84] Los líderes de muchas industrias aparte de la atención médica enfatizan que una cultura de seguridad no puede existir sin transparencia pública y un espíritu de confianza entre los empleados. [85]
Finalmente, el caso Markingson se suma a un debate más amplio sobre la seguridad de la investigación médica y la adecuación del sistema de supervisión actual. [86] [87] [88] Es uno de varios estudios de alto perfil en las últimas décadas en los que los sujetos de investigación han muerto o han resultado gravemente heridos, incluido el estudio TGN1412 de PAREXEL en Londres, el caso Abduhalli v. Pfizer en Kano, Nigeria, el estudio BIA 10-2474 en Rennes, Francia, el suicidio de Traci Johnson en un estudio de duloxetina en los laboratorios de Eli Lilly and Company, [89] la muerte de Ellen Roche en la Facultad de Medicina Johns Hopkins, [90] la muerte de Nicole Wan en el Centro Médico de la Universidad de Rochester , [91] la muerte de Walter Jorden en una instalación de CRI Worldwide (ahora parte de PRA Health Sciences) en Nueva Jersey, [92] y la muerte de Jesse Gelsinger en la Universidad de Pensilvania.
Algunos críticos critican la deficiente supervisión de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Cuando el periodista Peter Aldhous comparó los registros de la Administración de Alimentos y Medicamentos con las acciones disciplinarias de las juntas médicas estatales, encontró que docenas de médicos realizaban estudios de investigación después de haber sido sancionados o despojados de sus licencias por abuso de sustancias, fraude, negligencia o maltrato a sus pacientes. [93] Un informe de la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. encontró que la FDA inspecciona menos del uno por ciento de los sitios de investigación, a menudo mucho después de que se hayan completado estudios cuestionables. [94] En 2005, periodistas de investigación de la revista Bloomberg Markets descubrieron que el sitio de pruebas de drogas más grande de América del Norte estaba ubicado en un motel reformado en Miami, donde los investigadores pagaban a inmigrantes indocumentados para que probaran medicamentos no aprobados. Un ex investigador de la FDA le dijo a la revista: "La columna vertebral de la FDA ha sido Jell-O. La gente de la FDA dejó de hacer cumplir las reglas hace varios años". [95]
Sin embargo, el problema puede extenderse más allá de la FDA a todo el sistema de supervisión de la investigación, que depende en gran medida de una red de juntas de revisión institucional para proteger a los sujetos. Los críticos argumentan que las juntas de revisión institucional tienen poco personal y están poco calificadas, que son excesivamente burocráticas y que intentan restringir la investigación que está fuera de su mandato y experiencia. [96] [97] [98] Muchas juntas de revisión institucional, como la de la Universidad de Minnesota, están integradas por colegas de los investigadores clínicos cuyos estudios se están evaluando, lo que genera inquietudes sobre conflictos de intereses personales. Otras, conocidas como juntas de revisión institucional “independientes” o “comerciales”, están financiadas por los propios patrocinadores de la investigación, un acuerdo que podría presentar un conflicto de intereses financiero. [99] Dos operaciones encubiertas separadas han encontrado juntas de revisión institucional comerciales dispuestas a aprobar estudios de investigación falsos diseñados deliberadamente para ser riesgosos o fraudulentos. [100] [101]
La arquitectura del actual sistema de protección de los sujetos humanos en los Estados Unidos se puso en marcha después de la protesta pública por escándalos como el experimento de sífilis de Tuskegee . La Ley Nacional de Investigación se convirtió en ley en 1974, y las regulaciones federales sobre la supervisión de la investigación biomédica (la Regla Común ) entraron en vigor en 1981. Ese sistema incluye poco control directo de la investigación, sino que depende más bien de que los investigadores cumplan con las regulaciones y realicen la investigación honestamente. Pero la empresa de investigación médica de hoy puede ser simplemente demasiado grande, compleja y financieramente poderosa para que un sistema de ese tipo sea suficiente. [102] Elizabeth Woeckner, presidenta de Citizens for Responsible Care and Research, una organización de vigilancia sin fines de lucro, ha dicho: "Estas son regulaciones para un mundo que ya no existe". [103]