Los rasgos complejos , también conocidos como rasgos cuantitativos , son rasgos que no se comportan según leyes de herencia mendelianas simples . Más concretamente, su herencia no puede explicarse por la segregación genética de un único gen. Estos rasgos muestran un rango continuo de variación y están influenciados tanto por factores ambientales como genéticos. En comparación con los rasgos estrictamente mendelianos, los rasgos complejos son mucho más comunes y, debido a que pueden ser enormemente poligénicos , se estudian utilizando técnicas estadísticas como la genética cuantitativa y el mapeo de loci de rasgos cuantitativos (QTL) en lugar de los métodos genéticos clásicos . [1] Ejemplos de rasgos complejos incluyen la altura, los ritmos circadianos, la cinética enzimática y muchas enfermedades, incluidas la diabetes y la enfermedad de Parkinson. Uno de los principales objetivos de la investigación genética actual es comprender mejor los mecanismos moleculares a través de los cuales las variantes genéticas actúan para influir en rasgos complejos.
Cuando se redescubrió el trabajo de Mendel sobre la herencia en 1900, los científicos debatieron si las leyes de Mendel podrían explicar la variación continua observada en muchos rasgos. [ cita necesaria ] Un grupo conocido como biometristas argumentó que los rasgos continuos como la altura eran en gran medida heredables , pero no podían explicarse por la herencia de factores genéticos mendelianos únicos. El trabajo publicado por Ronald Fisher en 1919 resolvió principalmente el debate al demostrar que la variación en los rasgos continuos podría explicarse si múltiples factores de este tipo contribuyeran de manera aditiva a cada rasgo. [2] Sin embargo, el número de genes involucrados en tales rasgos permaneció indeterminado; hasta hace poco, se esperaba que los loci genéticos tuvieran tamaños de efecto moderados y cada uno explicara varios porcentajes de la heredabilidad. [3] Después de la conclusión del Proyecto Genoma Humano en 2001, parecía que la secuenciación y el mapeo de muchos individuos pronto permitirían una comprensión completa de las arquitecturas genéticas de los rasgos . Sin embargo, las variantes descubiertas mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) representaron sólo un pequeño porcentaje de la heredabilidad prevista; por ejemplo, si bien se estima que la altura es hereditaria entre un 80% y un 90%, los primeros estudios solo identificaron variantes que representan el 5% de esta heredabilidad. [4] Investigaciones posteriores demostraron que la mayor parte de la heredabilidad faltante podría explicarse por variantes comunes que los GWAS no detectaron porque los tamaños de sus efectos cayeron por debajo de los umbrales de significancia; un porcentaje menor corresponde a variantes raras con tamaños de efecto mayores, aunque en ciertos rasgos como el autismo , las variantes raras desempeñan un papel más dominante. [5] [6] [7] Si bien se han identificado muchos factores genéticos involucrados en rasgos complejos, determinar sus contribuciones específicas a los fenotipos (específicamente, los mecanismos moleculares a través de los cuales actúan) sigue siendo un desafío importante. [8]
Un locus de rasgo cuantitativo (QTL) es una sección del genoma asociada con la variación de un rasgo cuantitativo o complejo. Para identificar QTL, se realiza un mapeo de QTL en individuos con diferentes genotipos . En primer lugar, el mapeo implica la secuenciación completa del genoma o el genotipado de muchos loci marcadores en todo el genoma; luego, se miden los fenotipos de interés. Por ejemplo, los niveles de expresión de diferentes genes en el genoma son un fenotipo medido comúnmente (los loci asociados se denominan eQTL ). En cada locus, los individuos se agrupan por su genotipo y se realizan pruebas estadísticas para determinar si los valores medidos de los rasgos para un grupo difieren significativamente de la media general de todos los grupos. Es posible que los loci identificados no sean QTL en sí mismos, pero es probable que estén en desequilibrio de vinculación (y, por lo tanto, estén fuertemente asociados) con los loci que realmente influyen en el rasgo.
Un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) es un método similar al mapeo QTL que se utiliza para identificar variantes asociadas con rasgos complejos. El mapeo de asociación difiere del mapeo de QTL principalmente en que los GWAS solo se realizan con poblaciones de apareamiento aleatorio; debido a que todos los alelos de la población se prueban al mismo tiempo, se pueden comparar múltiples alelos en cada locus. [1]
Recientemente, con el rápido aumento de los datos genéticos disponibles, los investigadores han comenzado a caracterizar mejor la arquitectura genética de rasgos complejos. Una sorpresa ha sido la observación de que la mayoría de los loci identificados en los GWAS se encuentran en regiones no codificantes del genoma; por lo tanto, en lugar de alterar directamente las secuencias de proteínas , es probable que dichas variantes afecten la regulación genética . [9] Para comprender los efectos precisos de estas variantes, se ha empleado el mapeo QTL para examinar los datos de cada paso de la regulación genética; por ejemplo, el mapeo de datos de secuenciación de ARN puede ayudar a determinar los efectos de las variantes en los niveles de expresión del ARNm , que luego presumiblemente afectan la cantidad de proteínas traducidas. Un análisis exhaustivo de los QTL implicados en diversos pasos reguladores ( actividad del promotor , tasas de transcripción , niveles de expresión de ARNm, niveles de traducción y niveles de expresión de proteínas) mostró que se comparten altas proporciones de QTL, lo que indica que la regulación se comporta como una "cascada secuencial ordenada" con variantes que afectan a todos los niveles de regulación. [10] Muchas de estas variantes actúan afectando la unión del factor de transcripción y otros procesos que alteran la función de la cromatina , pasos que ocurren antes y durante la transcripción del ARN. [10]
Para determinar las consecuencias funcionales de estas variantes, los investigadores se han centrado en gran medida en identificar genes, vías y procesos clave que impulsan el comportamiento de rasgos complejos; Una suposición inherente ha sido que las variantes estadísticamente más significativas tienen el mayor impacto en los rasgos porque actúan afectando estos impulsores clave. [8] [11] Por ejemplo, un estudio plantea la hipótesis de que existen genes limitantes de la velocidad fundamentales para la función de las redes reguladoras de genes . [12] Otros estudios han identificado los impactos funcionales de genes y mutaciones clave en trastornos, incluidos el autismo y la esquizofrenia . [7] [13] Sin embargo, un análisis de 2017 realizado por Boyle et al. sostiene que si bien existen genes que impactan directamente en rasgos complejos, las redes reguladoras están tan interconectadas que cualquier gen expresado afecta las funciones de estos genes "centrales"; Esta idea se llama hipótesis " omnigénica ". [8] Si bien estos genes "periféricos" tienen cada uno pequeños efectos, su impacto combinado supera con creces las contribuciones de los propios genes centrales. Para respaldar la hipótesis de que los genes centrales desempeñan un papel menor de lo esperado, los autores describen tres observaciones principales: la heredabilidad de rasgos complejos se distribuye ampliamente, a menudo de manera uniforme, en todo el genoma; los efectos genéticos no parecen estar mediados por una función específica del tipo de célula; y los genes en las categorías funcionales relevantes sólo contribuyen modestamente más a la heredabilidad que otros genes. [8] Una alternativa a la hipótesis omnigénica es la idea de que los genes periféricos actúan no alterando los genes centrales sino alterando los estados celulares, como la velocidad de división celular o la respuesta hormonal. [14] [15]
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