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Pseudoindoxilo de mitragynina

La pseudoindoxilo de mitragynina es un producto de reordenamiento de la 7-hidroximitragynina , un metabolito activo de la mitragynina . [1]

La pseudoindoxilo de mitragynina se puede producir en la sangre como un metabolito de la 7-hidroximitragynina. [2]

Farmacología

La mitragynina pseudoindoxilo es un agonista del receptor opioide μ y antagonista del receptor opioide δ . Es un agonista sesgado de la proteína G en el receptor opioide μ, que puede ser responsable de su perfil de efectos secundarios favorable en comparación con los opioides convencionales . [3] Las estructuras crio-EM del complejo μOR-Gi1 con mitragynina pseudoindoxilo y lofentanilo (uno de los opioides más potentes) revelaron que los dos ligandos se acoplan a subbolsillos distintos, y las simulaciones de dinámica molecular mostraron diferencias adicionales en el sitio de unión que promueven conformaciones de estado activo distintas en el lado intracelular del receptor donde se unen las proteínas G y las β-arrestinas. [4] Es importante destacar que los estudios han demostrado que el metabolismo oxidativo es capaz de transformar la mitragynina (el alcaloide principal del kratom) en mitragynina pseudoindoxilo en dos pasos, lo que probablemente influya en los efectos farmacológicos complejos del kratom. [5] [6] [7]

Química

La pseudoindoxilo de mitragynina fue accesible por primera vez a través de la semisíntesis biomimética a partir de mitragynina. [8] [9] [3] Se informó la síntesis total de un análogo no natural que presenta una reacción Ugi interrumpida como el paso clave. [10] También se ha logrado la síntesis total escalable y modular del producto natural utilizando una estrategia basada en un grupo quiral. [11] [12] Este estudio también demostró plasticidad estructural en sistemas biológicos.

Véase también

Referencias

  1. ^ Jansen KL, Prast CJ (1988). "Etnofarmacología del kratom y los alcaloides de Mitragyna". Revista de Etnofarmacología . 23 (1): 115–119. doi :10.1016/0378-8741(88)90121-3. PMID  3419199.
  2. ^ Kamble SH, León F, King TI, Berthold EC, Lopera-Londoño C, Siva Rama Raju K, et al. (diciembre de 2020). "El metabolismo de un metabolito alcaloide del kratom en el plasma humano aumenta su potencia y eficacia opioide". ACS Pharmacology & Translational Science . 3 (6): 1063–1068. doi :10.1021/acsptsci.0c00075. PMC 7737207 . PMID  33344889. 
  3. ^ ab Váradi A, Marrone GF, Palmer TC, Narayan A, Szabó MR, Le Rouzic V, et al. (septiembre de 2016). "Pseudoindoxilos de mitragynina/corinanteidina como analgésicos opioides con agonismo Mu y antagonismo Delta, que no reclutan β-arrestina-2". Revista de química medicinal . 59 (18): 8381–8397. doi :10.1021/acs.jmedchem.6b00748. PMC 5344672 . PMID  27556704. 
  4. ^ Qu Q, Huang W, Aydin D, Paggi JM, Seven AB, Wang H, et al. (abril de 2023). "Información sobre distintos perfiles de señalización del µOR activado por diversos agonistas". Nature Chemical Biology . 19 (4): 423–430. doi :10.1038/s41589-022-01208-y. PMC 11098091 . PMID  36411392. S2CID  245021836. 
  5. ^ Spetea M, Schmidhammer H (junio de 2019). "Revelando la 7-hidroximitragynina como el metabolito activo clave de la mitragynina y la promesa de crear nuevos analgésicos". ACS Central Science . 5 (6): 936–938. doi :10.1021/acscentsci.9b00462. PMC 6598155 . PMID  31263752. 
  6. ^ Kamble SH, León F, King TI, Berthold EC, Lopera-Londoño C, Siva Rama Raju K, et al. (diciembre de 2020). "El metabolismo de un metabolito alcaloide del kratom en el plasma humano aumenta su potencia y eficacia opioide". ACS Pharmacology & Translational Science . 3 (6): 1063–1068. doi :10.1021/acsptsci.0c00075. PMC 7737207 . PMID  33344889. 
  7. ^ Chakraborty S, Uprety R, Slocum ST, Irie T, Le Rouzic V, Li X, et al. (noviembre de 2021). "Metabolismo oxidativo como modulador de las acciones biológicas del kratom". Revista de química medicinal . 64 (22): 16553–16572. doi :10.1021/acs.jmedchem.1c01111. PMC 8673317 . PMID  34783240. 
  8. ^ Takayama H, Ishikawa H, Kurihara M, Kitajima M, Aimi N, Ponglux D, et al. (abril de 2002). "Estudios sobre la síntesis y las actividades agonistas opioides de los alcaloides indólicos relacionados con la mitragynina: descubrimiento de agonistas opioides estructuralmente diferentes de otros ligandos opioides". Journal of Medicinal Chemistry . 45 (9): 1949–1956. doi :10.1021/jm010576e. PMID  11960505.
  9. ^ Yamamoto LT, Horie S, Takayama H, Aimi N, Sakai S, Yano S, et al. (julio de 1999). "Características agonistas del receptor opioide de la mitragynina pseudoindoxil en comparación con la mitragynina derivada de la planta medicinal tailandesa Mitragyna speciosa". Farmacología general . 33 (1): 73–81. doi :10.1016/S0306-3623(98)00265-1. PMID  10428019.
  10. ^ Kim J, Schneekloth JS, Sorensen EJ (septiembre de 2012). "Una síntesis química de 11-metoxi mitragynina pseudoindoxil con la reacción interrumpida de Ugi". Chemical Science . 3 (9): 2849–2852. doi :10.1039/C2SC20669B. PMC 3714104 . PMID  23878716. 
  11. ^ Angyal P, Hegedüs K, Mészáros BB, Daru J, Dudás Á, Galambos AR, et al. (2023-02-02). "Síntesis y plasticidad estructural de metabolitos pseudoindoxilo de kratom". ChemRxiv . doi : 10.26434/chemrxiv-2023-62vzz-v2.
  12. ^ Angyal P, Hegedüs K, Mészáros BB, Daru J, Dudás Á, Galambos AR, et al. (junio de 2023). "Síntesis total y plasticidad estructural de metabolitos pseudoindoxilo de kratom". Angewandte Chemie . 62 (35): e202303700. doi : 10.1002/anie.202303700 . PMID  37332089.