Las interacciones estrechas a largo plazo entre los microbios simbióticos y su huésped pueden alterar las respuestas del sistema inmunológico del huésped a otros microorganismos, incluidos los patógenos , y son necesarias para mantener la homeostasis adecuada . [1] El sistema inmunológico es un sistema de defensa del huésped que consta de barreras físicas anatómicas, así como respuestas fisiológicas y celulares, que protegen al huésped contra microorganismos dañinos al tiempo que limitan las respuestas del huésped a simbiontes inofensivos . Los humanos albergan entre 10 13 y 10 14 bacterias , aproximadamente equivalentes a la cantidad de células humanas, [2] y, si bien estas bacterias pueden ser patógenas para su huésped, la mayoría de ellas son mutuamente beneficiosas tanto para el huésped como para las bacterias.
El sistema inmunitario humano consta de dos tipos principales de inmunidad: innata y adaptativa. El sistema inmunitario innato está formado por mecanismos de defensa no específicos contra células extrañas dentro del huésped, incluyendo la piel como barrera física de entrada, la activación de la cascada del complemento para identificar bacterias extrañas y activar las respuestas celulares necesarias, y los glóbulos blancos que eliminan las sustancias extrañas. El sistema inmunitario adaptativo , o sistema inmunitario adquirido, es una respuesta inmunitaria específica de patógenos que es llevada a cabo por los linfocitos a través de la presentación de antígenos en moléculas MHC para distinguir entre antígenos propios y ajenos .
Los microbios pueden promover el desarrollo del sistema inmunológico del huésped en el intestino y la piel, y pueden ayudar a prevenir la invasión de patógenos . Algunos liberan productos antiinflamatorios, que protegen contra los microbios intestinales parásitos. Los comensales promueven el desarrollo de células B que producen un anticuerpo protector, la inmunoglobulina A (IgA). Esto puede neutralizar patógenos y exotoxinas , y promover el desarrollo de células inmunes y la respuesta inmune de las mucosas. Sin embargo, los microbios han sido implicados en enfermedades humanas, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal , la obesidad y el cáncer.
La simbiosis microbiana depende de la comunicación entre especies [3] entre el huésped y los simbiontes microbianos. Históricamente, la inmunidad en los organismos multicelulares se ha caracterizado por estar controlada por el sistema inmunitario del huésped, donde una sustancia o célula extraña percibida estimula una respuesta inmunitaria. El resultado final de esta respuesta puede variar desde la eliminación de un patógeno dañino hasta la tolerancia de un microbio beneficioso o una respuesta autoinmunitaria que daña al propio huésped.
Recientemente se ha demostrado que los microorganismos simbióticos también participan en esta respuesta inmunitaria, lo que indica que la respuesta inmunitaria no se limita únicamente a las células huésped. Estos microorganismos beneficiosos se han relacionado con la inhibición del crecimiento de patógenos en el intestino y la inmunidad anticancerígena, entre otras respuestas.
El tracto gastrointestinal humano (tracto GI) consta de la boca , la faringe , el esófago , el estómago , el intestino delgado y el intestino grueso , y es un tubo continuo de 9 metros de largo; la mayor superficie corporal expuesta al ambiente externo. El intestino ofrece nutrientes y protección a los microbios, lo que les permite prosperar con una comunidad microbiana intestinal de 10 14 bacterias beneficiosas y patógenas , arqueas , virus y eucariotas . A cambio, muchos de estos microbios completan funciones importantes para el huésped, incluida la descomposición de la fibra [4] y la producción de vitaminas [5] donde los microbios intestinales tienen al menos un papel en la producción de vitaminas como A , B2 , B3 , B5 , B12 , C , D y K.
En el intestino humano, el sistema inmunitario entra en contacto con una gran cantidad de microbios extraños, tanto beneficiosos como patógenos. El sistema inmunitario es capaz de proteger al huésped de estos microbios patógenos sin iniciar respuestas inmunitarias innecesarias y dañinas a los estímulos. La microbiota gastrointestinal tiene un efecto directo en las respuestas inmunitarias del cuerpo humano, lo que significa que una microbiota regular es necesaria para un sistema inmunitario saludable, ya que el cuerpo es más susceptible a las enfermedades infecciosas y no infecciosas .
Las bacterias comensales en el tracto gastrointestinal sobreviven a pesar de la abundancia de células inmunes locales. [6] La homeostasis en el intestino requiere la estimulación de los receptores tipo Toll por microbios comensales. [6] Cuando los ratones se crían en condiciones libres de gérmenes, carecen de anticuerpos circulantes y no pueden producir moco, proteínas antimicrobianas o células T mucosas. [6] Además, los ratones criados en condiciones libres de gérmenes carecen de tolerancia y a menudo sufren reacciones de hipersensibilidad . [6] La maduración del tracto gastrointestinal está mediada por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) , que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos no propios (PAMP), incluidos los componentes de la pared celular bacteriana y los ácidos nucleicos. [7] Estos datos sugieren que los microbios comensales ayudan en la homeostasis intestinal y el desarrollo del sistema inmunológico. [6]
Para evitar la activación constante de las células inmunes y la inflamación resultante, los huéspedes y las bacterias han evolucionado para mantener la homeostasis intestinal y el desarrollo del sistema inmunológico. [8] Por ejemplo, el simbionte humano Bacteroides fragilis produce polisacárido A (PSA), que se une al receptor tipo Toll 2 (TLR-2) en las células T CD4 + . [9] Mientras que la señalización de TLR2 puede activar la eliminación de péptidos, el PSA induce una respuesta antiinflamatoria cuando se une a TLR2 en las células T CD4 + . [9] A través de la unión de TLR2, el PSA suprime las respuestas proinflamatorias TH17, promoviendo la tolerancia y estableciendo la colonización intestinal comensal. [9]
Los microbios intestinales comensales crean una variedad de metabolitos que se unen a los receptores de hidrocarburos arílicos (AHR) . El AHR es un factor de transcripción inducible por ligando que se encuentra en las células inmunes y epiteliales y la unión del AHR es necesaria para la activación inmunitaria normal, ya que se ha demostrado que la falta de unión del AHR causa una sobreactivación de las células inmunitarias. [1] Estos metabolitos microbianos son cruciales para proteger al huésped de una inflamación innecesaria en el intestino.
Los microbios desencadenan el desarrollo de folículos linfoides aislados en el intestino delgado de humanos y ratones, que son sitios de respuesta inmune de la mucosa. Los folículos linfoides aislados (ILF) recolectan antígenos a través de células M , desarrollan centros germinales y contienen muchas células B. [10] Las bacterias comensales gramnegativas desencadenan el desarrollo de folículos linfoides inducibles al liberar peptidoglicanos que contienen ácido diaminopimélico durante la división celular. [10] Los peptidoglicanos se unen al receptor NOD1 en las células epiteliales intestinales . [10] Como resultado, las células epiteliales intestinales expresan el ligando de quimiocina 20 (CCL20) y la beta defensina 3. [ 10] CCL20 y la beta-defensina 3 activan las células que median el desarrollo de tejidos linfoides aislados, incluidas las células inductoras de tejido linfoide y las células organizadoras de tejido linfoide. [10]
Además, existen otros mecanismos por los cuales los comensales promueven la maduración de folículos linfoides aislados. Por ejemplo, los productos de las bacterias comensales se unen a TLR2 y TLR4 , lo que da como resultado la transcripción mediada por NF-κB de TNF , que es necesario para la maduración de folículos linfoides aislados maduros. [11]
Los microbios pueden prevenir el crecimiento de patógenos dañinos alterando el pH, consumiendo los nutrientes necesarios para la supervivencia de los patógenos y secretando toxinas y anticuerpos que inhiben el crecimiento de patógenos. [12]
La IgA impide la entrada y colonización de bacterias patógenas en el intestino. Se puede encontrar como monómero, dímero o tetrámero, lo que le permite unirse a múltiples antígenos simultáneamente. [13] La IgA recubre las superficies bacterianas y virales patógenas (exclusión inmunitaria), evitando la colonización al bloquear su unión a las células mucosas, y también puede neutralizar los PAMP. [8] [14] La IgA promueve el desarrollo de células T reguladoras TH17 y FOXP3+. [15] [16] Dada su función crítica en el tracto gastrointestinal, la cantidad de células plasmáticas secretoras de IgA en el yeyuno es mayor que la población total de células plasmáticas de la médula ósea , la linfa y el bazo combinados. [13]
Las señales derivadas de la microbiota reclutan células plasmáticas secretoras de IgA a los sitios mucosos. [8] Por ejemplo, las bacterias en las superficies apicales de las células epiteliales son fagocitadas por células dendríticas ubicadas debajo de las placas de Peyer y en la lámina propia , lo que finalmente conduce a la diferenciación de las células B en células plasmáticas que secretan IgA específica para las bacterias intestinales. [17] El papel de las señales derivadas de la microbiota en el reclutamiento de células plasmáticas secretoras de IgA se confirmó en experimentos con ratones libres de patógenos específicos tratados con antibióticos y ratones MyD88 KO , que tienen comensales limitados y una capacidad disminuida para responder a los comensales. El número de células plasmáticas intestinales CD11b + IgA + se redujo en estos ratones, lo que sugiere el papel de los comensales en el reclutamiento de células plasmáticas secretoras de IgA. [18] Con base en esta evidencia, los microbios comensales pueden proteger al huésped de patógenos dañinos al estimular la producción de IgA.
Los miembros de la microbiota son capaces de producir péptidos antimicrobianos, protegiendo a los humanos de la inflamación intestinal excesiva y las enfermedades asociadas a microbios. Varios comensales (principalmente bacterias Gram-positivas ), secretan bacteriocinas , péptidos que se unen a los receptores en células diana estrechamente relacionadas, formando canales y poros permeables a iones en la pared celular. [19] El eflujo resultante de metabolitos y contenidos celulares y la disipación de gradientes iónicos causa la muerte celular bacteriana. [19] Sin embargo, las bacteriocinas también pueden inducir la muerte al translocarse al espacio periplásmico y escindir el ADN de forma no específica (colicina E2), inactivando el ribosoma (colicina E3), inhibiendo la síntesis de peptidoglicano , un componente principal de la pared celular bacteriana (colicina M). [19]
Las bacteriocinas tienen un inmenso potencial para tratar enfermedades humanas. Por ejemplo, la diarrea en humanos puede ser causada por una variedad de factores, pero a menudo es causada por bacterias como Clostridioides difficile . [19] La cepa Microbispora ATCC PTA-5024 secreta la bacteriocina microbisporicina, que mata a los clostridios al dirigirse a la síntesis de prostaglandinas . [20] Además, las bacteriocinas son particularmente prometedoras debido a su diferencia en los mecanismos de los antibióticos, lo que significa que muchas bacterias resistentes a los antibióticos no son resistentes a estas bacteriocinas. Por ejemplo, el crecimiento in vitro de S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) fue inhibido por la bacteriocina nisina A, producida por Lactococcus lactis . [19] [21] La nisina A inhibe a S. aureus resistente a la meticilina al unirse al precursor de la síntesis de la pared celular bacteriana, el lípido II . Esto dificulta la capacidad de sintetizar la pared celular, lo que resulta en un aumento de la permeabilidad de la membrana, la alteración de los gradientes electroquímicos y la posible muerte. [22]
El epitelio intestinal en humanos se refuerza con carbohidratos como la fucosa expresada en la superficie apical de las células epiteliales. [23] Bacteroides thetaiotaomicron , una especie bacteriana en el íleon y el colon , estimula el gen que codifica la fucosa , Fut2, en las células epiteliales intestinales. [23] En esta interacción mutualista, la barrera epitelial intestinal se fortalece y los humanos están protegidos contra la invasión de microbios destructivos, mientras que B. thetaiotaomicron se beneficia porque puede usar la fucosa para la producción de energía y su papel en la regulación genética bacteriana. [23]
La microbiota cutánea es vital como línea de defensa contra las infecciones, una barrera física entre el medio ambiente y el interior del huésped. Los microbios comensales que viven en la piel, como Staphylococcus epidermidis , producen péptidos antimicrobianos (AMP) que ayudan al sistema inmunológico del huésped. [24] Estos AMP señalan respuestas inmunitarias y mantienen una homeostasis inflamatoria modulando la liberación de citocinas . [24] S. epidermidis secreta una pequeña molécula AMP que conduce a una mayor expresión de β-defensinas humanas. [24] S. epidermidis también estimula la producción de células T CD8+ IL-17A+ que aumentan la inmunidad del huésped. [25]
La exposición a estas bacterias comensales de la piel en las primeras etapas del desarrollo es crucial para la tolerancia del huésped a estos microbios, ya que los encuentros con las células T permiten que la presentación de antígenos comensales sea común durante el desarrollo. [26] S. epidermidis y otras microfloras importantes funcionan de manera similar para apoyar la homeostasis y la salud general en áreas de todo el cuerpo humano, como la cavidad oral , la vagina , el tracto gastrointestinal y la orofaringe . [24]
El equilibrio de simbiontes y patobiontes es fundamental para combatir los patógenos externos y evitar muchos trastornos nocivos. La disbiosis , o desequilibrios en la composición bacteriana del intestino, se ha relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal, la obesidad y las enfermedades alérgicas en humanos y otros animales. [27]
Los microbios intestinales pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer a través de una variedad de mecanismos. Las bacterias reductoras de sulfato producen sulfuro de hidrógeno , que provoca daños en el ADN genómico . [28] Las tasas más altas de cáncer de colon se asocian con mayores cantidades de bacterias reductoras de sulfato en el intestino. [28] Además, las bacterias anaeróbicas del colon transforman los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios que se han implicado en la carcinogénesis colorrectal. [28] Los metabolitos de las bacterias intestinales, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) , las vitaminas B y la N 1 , N 12 -diacetilespermina, también se han implicado en la supresión del cáncer colorrectal. [1] Las bacterias gramnegativas producen lipopolisacárido (LPS) , que se une a TLR-4 y, a través de la señalización de TGF-β , conduce a la expresión de factores de crecimiento y mediadores inflamatorios que promueven la neoplasia . [28]
Se ha demostrado que los miembros de un microbioma intestinal saludable aumentan las células T CD8 productoras de interferón-γ y las células dendríticas infiltrantes de tumores (TIL) en el intestino. [29] Estas células T CD8 no solo mejoran la resistencia contra patógenos intracelulares como Listeria monocytogenes , sino que también han demostrado ser importantes en la inmunidad anticancerígena específicamente contra el adenocarcinoma MC38 , donde junto con las TIL aumentan la expresión de MHC I. [29]
El microbioma humano modula el sistema inmunológico del huésped de forma positiva para ayudarlo a defenderse de posibles patógenos, pero también puede provocar reacciones inmunitarias exageradas a sustancias extrañas, que a veces incluso atacan al propio huésped. Se ha descubierto que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el asma son dos trastornos que se ven afectados por los metabolitos de la microbiota que provocan reacciones inmunitarias. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) se han relacionado con una disminución de la inflamación alérgica en el asma [30], mientras que se ha demostrado que tanto los AGCC como las vitaminas B reducen la inflamación de la EII. [31]
Los SCFA ( acetato , butirato y propionato ) son metabolitos creados por bacterias en el intestino, estas moléculas luego inhiben las histonas desacetilasas (HDAC), así como los receptores acoplados a proteína G , actuando como moléculas de señalización . [1] La inhibición de las HDAC regula negativamente el factor nuclear-κB (NF-κB) y el factor de necrosis tumoral proinflamatorio (TNF) , además de tener efectos antiinflamatorios sobre los macrófagos y las células dendríticas . [1]
La activación de la inmunidad de las mucosas y de la microbiota intestinal puede contribuir a la enfermedad inflamatoria intestinal. Muchas bacterias causan inflamación en el intestino, incluida Escherichia coli , que se replica en los macrófagos y secreta el factor de necrosis tumoral , una citocina . [32] Sin embargo, algunas bacterias, incluido el simbionte humano B. fragilis, pueden prevenir la colitis al producir polisacárido A (PSA). [33] El PSA induce la producción de IL-10 , una citocina inmunosupresora que suprime la inflamación. [34] El tratamiento de células dendríticas derivadas de la médula ósea y células T CD4 + vírgenes con PSA purificado resultó en un aumento de la producción de IL-10. [34]
Para imitar la colitis y activar las células T inflamatorias en una condición experimental, se trató a ratones de tipo salvaje con ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS). [34] Posteriormente, a estos ratones se les administró PSA por vía oral. La expresión de citocinas proinflamatorias ( IL-17a y TNFα ) en células CD4 + se midió con ELISA . Los investigadores encontraron que, en comparación con las células CD4 + en los ratones de control, las células CD4 + en los ratones tratados con PSA produjeron niveles reducidos de las citocinas proinflamatorias IL-17a y TNFα. [34] Además, después de la colonización intestinal con B. fragilis, la expresión de IL-23 por los esplenocitos se redujo notablemente. [34] Estos datos sugieren que el PSA secretado por B. fragilis suprime el proceso inflamatorio durante la colitis al conducir a una mayor producción de IL-10 y una menor producción de IL-17, TNFα e IL-23. [34]
Las bacterias comensales también pueden regular las respuestas inmunitarias que causan alergias. Por ejemplo, las bacterias comensales estimulan el TLR4 , que puede inhibir las respuestas alérgicas a los alimentos. [35]
Se ha descubierto que las principales enfermedades metabólicas se ven afectadas por los metabolitos de la microbiota intestinal, incluidas las enfermedades cardíacas , las enfermedades renales , la diabetes tipo 2 y la obesidad . [1] La descomposición de la L-carnitina de la carne roja por los microbios intestinales en N-óxido de trimetilamina (TMAO) se ha asociado con la aterosclerosis , que puede conducir a la obesidad, las enfermedades cardíacas y la diabetes tipo 2 [36] mientras que los eventos de enfermedad cardíaca y renal se pueden predecir por altos niveles de p-Cresol libre . [37] Los SCFA modulan la secreción de renina al unirse a Olfr78, lo que reduce la presión arterial y disminuye el riesgo de enfermedad renal. [38]
Estudios con ratones libres de gérmenes han sugerido que la ausencia de microbios intestinales protege contra la obesidad. [39] Si bien aún no se ha dilucidado el mecanismo exacto por el cual los microbios juegan un papel en la obesidad, se ha planteado la hipótesis de que la microbiota intestinal está involucrada en la conversión de alimentos en energía utilizable y en el almacenamiento de grasa. [39]
La microbiota intestinal afecta a muchos aspectos de la salud humana, incluso a trastornos neurológicos que pueden ser causados por desequilibrios moleculares u hormonales. Se ha descubierto que el trastorno del espectro autista (TEA) , [1] la disfunción del sistema nervioso central [1] y la depresión [40] se ven afectados por la microbiota.
Si bien el TEA se describe regularmente por diferencias de comportamiento, también puede presentarse con síntomas gastrointestinales. [41] Se ha observado disbiosis del tracto gastrointestinal en algunos individuos con TEA, lo que lleva a una mayor permeabilidad intestinal. [41] En el modelo de ratón, ratones con TEA y disbiosis del tracto gastrointestinal (activación inmunitaria materna), se encontró una mayor permeabilidad intestinal que se corrigió con la introducción del simbionte bacteriano intestinal humano B. fragilis . [41]
El desarrollo de la microglia tiene un papel fundamental en la disfunción del sistema nervioso central; los metabolitos bacterianos SCFA regulan la homeostasis de la microglia , que es crucial para el desarrollo normal del SNC. [42] También es fundamental para el desarrollo del cerebro la creación de uniones estrechas en la barrera hematoencefálica para controlar el paso entre la sangre y el cerebro. Los ratones libres de gérmenes tienen una mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica debido a la menor expresión de las proteínas de unión estrecha ocludina y claudina-5 en comparación con los ratones con microbiota intestinal normal. [43]
Las bacterias productoras de butirato y el metabolito de la dopamina, ácido 3,4-dihidroxifenilacético, se han relacionado con indicadores de calidad de vida más altos, mientras que el ácido γ-aminobutírico se ha relacionado con niveles más altos de depresión. [40]
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