El vaborbactam ( DCI ) [1] es un inhibidor de la β-lactamasa no beta-lactámica descubierto por Rempex Pharmaceuticals, una subsidiaria de The Medicines Company. Si bien no es eficaz como antibiótico por sí solo, restaura la potencia de los antibióticos existentes al inhibir las enzimas β-lactamasas que de otro modo los degradarían. Cuando se combina con un antibiótico apropiado, se puede utilizar para el tratamiento de infecciones bacterianas gramnegativas . [2]
En los Estados Unidos, la combinación de medicamentos meropenem/vaborbactam (Vabomere) está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos para infecciones complicadas del tracto urinario y pielonefritis . [3]
El vaborbactam es un inhibidor de la β-lactamasa del ácido borónico con una alta afinidad por las β-lactamasas de serina , incluida la carbapenemasa de Klebsiella pneumoniae (KPC). [4] El vaborbactam inhibe una variedad de β-lactamasas, mostrando una Ki de 69 nM contra la carbapenemasa KPC-2 e incluso constantes de inhibición más bajas contra CTX-M-15 y SHV-12. Los ácidos borónicos son inusuales en su capacidad de formar enlaces covalentes reversibles con alcoholes como la serina del sitio activo en una serina carbapenemasa. Esta propiedad les permite funcionar como análogos del estado de transición de la hidrólisis de lactama catalizada por la serina carbapenemasa y, por lo tanto, inhibir estas enzimas. [2]
Las carbapenemasas se pueden dividir en dos categorías diferentes en función del mecanismo que utilizan para hidrolizar el anillo de lactama en sus sustratos : las metalo-β-lactamasas contienen iones de zinc unidos en sus sitios activos y, por lo tanto, son inhibidas por agentes quelantes como el EDTA , mientras que las serina carbapenemasas presentan una serina en el sitio activo que participa en la hidrólisis del sustrato. [5] La hidrólisis catalizada por serina carbapenemasa emplea un mecanismo de tres pasos que presenta pasos de acilación y desacilación análogos al mecanismo de hidrólisis de péptidos catalizada por proteasa, procediendo a través de un estado de transición tetraédrico . [5] [6]
Dado su mecanismo de acción, la posibilidad de efectos fuera del objetivo provocados por la inhibición de las serina hidrolasas endógenas es una posible preocupación obvia en el desarrollo de inhibidores de la β-lactamasa del ácido borónico, y de hecho, los ácidos borónicos como el bortezomib se han investigado o desarrollado previamente como inhibidores de varias proteasas humanas. [2] Sin embargo, el vaborbactam es un inhibidor de la β-lactamasa altamente específico, con una CI50 >> 1 mM contra todas las serina hidrolasas humanas contra las que se ha probado. [2] En consonancia con su alta especificidad in vitro , el vaborbactam exhibió un buen perfil de seguridad en ensayos clínicos de fase I en humanos, con eventos adversos similares observados tanto en los grupos placebo como en los de tratamiento. [7] Hecker et al. argumentan que esta especificidad resulta de la mayor afinidad de las proteasas humanas a las moléculas lineales; por lo tanto, se espera que un heterociclo de boro tenga cero efecto sobre ellas.