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Melanocortina

derivados de proopiomelanocortina

Las melanocortinas son una familia de hormonas neuropeptídicas que son los ligandos de los receptores de melanocortina. [1] El sistema de melanocortina consta de receptores de melanocortina, ligandos y proteínas accesorias. Los genes del sistema de melanocortina se encuentran en los cordados. [2] Las melanocortinas se denominaron así originalmente porque su primera función conocida era la melanogénesis. Ahora se sabe que el sistema de melanocortina regula diversas funciones en todo el cuerpo, incluidas la respuesta inflamatoria, la fibrosis, la melanogénesis, la esteroidogénesis, la homeostasis energética, la función sexual y la función de las glándulas exocrinas. [3] [4] [1]

Existen cuatro agonistas endógenos de la melanocortina que se derivan del procesamiento postranscripcional de la molécula precursora proopiomelanocortina (POMC) (Figura 1). [5] Son la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la hormona estimulante de los melanocitos a (MSH), la b-MSH y la g-MSH. Además de los agonistas que activan los receptores de melanocortina, existen dos antagonistas que inhiben la actividad del receptor, Agouti y la proteína relacionada con Agouti (Agrp). Por último, el ligando β-defensina 3 actúa como antagonista neutro del receptor de melanocortina. [6]

Receptores

Los 5 receptores de melanocortina son siete receptores acoplados a proteína G transmembrana con diferentes afinidades de ligando, expresión de tipo de tejido y célula y funciones posteriores (Figura 2). [7] MC1R se expresa en melanocitos, macrófagos, células epiteliales, células endoteliales, fibroblastos, monocitos y muchas otras células inmunes, pero también está presente en el cerebro, los testículos y el intestino. [8] Sus principales funciones son la melanogénesis y la señalización antiinflamatoria. [9] MC2R se expresa en la corteza suprarrenal y los adipocitos y promueve la esteroidogénesis. [10] MC3R y MC4R se expresan principalmente en el cerebro y regulan la homeostasis energética. [1] MC3R también está involucrado en la inmunomodulación, mientras que MC4R tiene un papel en la función sexual. [11] [12] MC5R se expresa en gran medida en la piel y las glándulas suprarrenales y tiene un papel en la función exocrina. [13] El MC2R se activa exclusivamente por ACTH, mientras que los otros 4 receptores pueden ser activados por ACTH, a-MSH, b-MSH y g-MSH, aunque las afinidades de unión difieren. Para todos los receptores de melanocortina, la unión de un ligando agonista activa el receptor, lo que lleva a la disociación de la proteína G y la activación de la enzima adenil ciclasa. Luego, la adenil ciclasa escinde el ATP para generar el segundo mensajero AMP cíclico (cAMP), que a su vez activa múltiples vías descendentes.  

Existen dos proteínas accesorias conocidas que pertenecen al sistema de la melanocortina y que modulan la función de los receptores: la proteína accesoria del receptor de melanocortina-2 (MRAP) y la MRAP2. [14]

Usos terapéuticos

Aprobado por la FDA

En 2019, la FDA aprobó el primer fármaco dirigido a los receptores de melanocortina, Vyleesi ( Bremelanotide ), que fue desarrollado por Palatin Technologies, Inc. El sistema de melanocortina ha sido en gran parte inexplorado en el desarrollo de fármacos, pero las aprobaciones recientes, su novedad y su aplicación generalizada en todas las indicaciones lo han llevado a la frontera de los nuevos descubrimientos en medicina. Desde la aprobación de Vyleesi, varias empresas han iniciado programas de descubrimiento de fármacos dirigidos al sistema de melanocortina. Bremelanotide (Vyleesi) está aprobado para el tratamiento del trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD) generalizado y adquirido en mujeres premenopáusicas. [15] En niveles de dosis terapéuticas, activa MC1R y MC4R. [16]

Setmelanotida (Imcivree) es un agonista de MC4R aprobado para el control de peso crónico en pacientes con obesidad genética. [17] [18]

La afamelanotida (Scenesse) es un agonista de MC1R aprobado para pacientes con protoporfiria eritropoyética para aumentar la exposición a la luz sin dolor. [19]

Ensayos clínicos

El PL9643, una solución oftálmica, se está probando en ensayos clínicos de fase 3 para determinar la seguridad y eficacia en pacientes con ojo seco. [20] El PL9643 activa MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. Los estudios de fase 2 completados demostraron resultados positivos para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [21]

El dersimelon (MT-7117) es un agonista del MC1R administrado por vía oral que se está probando en ensayos clínicos de fase 3 para evaluar la seguridad y la tolerabilidad en pacientes con protoporfiria eritropoyética o protoporfiria ligada al cromosoma X. [22]

El resomelagón (AP1189) es un agonista de MC1R y MC3R administrado por vía oral que se está probando en tres ensayos clínicos de fase 2 para estudiar la seguridad y eficacia en pacientes con artritis reumatoide y nefropatía membranosa idiopática. [23] [24] [25]

Función

El sistema de melanocortinas es una de las herramientas del cuerpo de los mamíferos para regular la ingesta de alimentos de forma push-pull. [26] Las únicas neuronas que se sabe que liberan melanocortinas se encuentran en el núcleo arqueado del hipotálamo. Sin embargo, las melanocortinas también son producidas por los queratinocitos en respuesta a la exposición a los rayos UV. En consecuencia, existe una subpoblación llamada neuronas POMC y otra llamada neuronas AgRP. [27] Cuando las neuronas POMC liberan α-MSH, el apetito disminuye. Por otro lado, cuando las neuronas AgRP liberan AgRP, el apetito se estimula.

La leptina , la hormona de la saciedad energética, y la grelina , la hormona del hambre, son reguladores previos del sistema de melanocortina en el cerebro. [27] Estas hormonas también regulan la liberación de péptidos distintos de las melanocortinas. La alteración de la vía leptina-melanocortina puede provocar una obesidad de aparición temprana, así como diversos trastornos metabólicos y una función inmunológica suprimida. [28]

Referencias

  1. ^ abc Ericson, MD, et al., Terapias de laboratorio y clínicas: una revisión de los ligandos de melanocortina de 1954 a 2016. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis, 2017. 1863 (10 Pt A): p. 2414-2435.
  2. ^ Cortes, R., et al., Evolución del sistema de melanocortina. Gen Comp Endocrinol, 2014. 209 : pág. 3-10.
  3. ^ Chen, W., et al., Disfunción de las glándulas exocrinas en ratones deficientes en MC5-R: evidencia de regulación coordinada de la función de las glándulas exocrinas por péptidos de melanocortina. Cell, 1997. 91 (6): pág. 789-98.
  4. ^ Wang, W., et al., Regulación de la inflamación por melanocortina. Front Endocrinol (Lausana), 2019. 10 : pág. 683.
  5. ^ Arnason, BG, et al., Mecanismos de acción de la hormona adrenocorticotrópica y otras melanocortinas relevantes para el manejo clínico de pacientes con esclerosis múltiple. Mult Scler, 2013. 19 (2): p. 130-6.
  6. ^ Nix, MA, et al., Análisis molecular y funcional de la acción de la beta-defensina 3 humana en los receptores de melanocortina. Chem Biol, 2013. 20 (6): pág. 784-95.
  7. ^ Butler, AA, et al., Una vida sin hambre: los pros y los contras de la modulación de la señalización del receptor de melanocortina-3. Front Neurosci, 2017. 11 : pág. 128.
  8. ^ Salazar-Onfray, F., et al., Distribución tisular y expresión diferencial del receptor de melanocortina 1, un marcador de melanoma maligno. Br J Cancer, 2002. 87 (4): p. 414-22.
  9. ^ Wolf Horrell, EM, MC Boulanger y JA D'Orazio, Receptor de melanocortina 1: estructura, función y regulación. Front Genet, 2016. 7 : pág. 95.
  10. ^ Fridmanis, D., A. Roga y J. Klovins, Especificidad del receptor de ACTH (MC2R): ¿qué sabemos sobre los mecanismos moleculares subyacentes? Front Endocrinol (Lausana), 2017. 8 : pág. 13.
  11. ^ Catania, A., et al., La focalización de los receptores de melanocortina como una nueva estrategia para controlar la inflamación. Pharmacol Rev, 2004. 56 (1): p. 1-29.
  12. ^ Martin, WJ y DE MacIntyre, Receptores de melanocortina y función eréctil. Eur Urol, 2004. 45 (6): p. 706-13.
  13. ^ Hatta, N., et al., Expresión, gen candidato y estudios poblacionales del receptor de melanocortina 5. J Invest Dermatol, 2001. 116 (4): p. 564-70.
  14. ^ Chan, LF, et al., MRAP y MRAP2 son reguladores bidireccionales de la familia de receptores de melanocortina. Proc Natl Acad Sci USA, 2009. 106 (15): pág. 6146-51.
  15. ^ Administración, UFaD La FDA aprueba un nuevo tratamiento para el trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas . 2019; Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-treatment-hypoactive-sexual-desire-disorder-premenopausal-women#:~:text=FDA%20approves%20new%20treatment%20for%20hypoactive%20sexual%20desire%20disorder%20in%20premenopausal%20women,-Share&text=The%20U.S.%20Food%20and%20Drug,(HSDD)%20in%20premenopausal%20women.
  16. ^ Administración, información de prescripción de UFaD Vyleesi . 2019; Disponible en: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/210557s000lbl.pdf.
  17. ^ Administración, UFaD La FDA aprueba el primer tratamiento para el control de peso para personas con ciertas afecciones genéticas raras . 2020; Disponible en: https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-first-treatment-weight-management-people-certain-rare-genetic-conditions#:~:text=%5B11%2F27%2F2020%5D,POMC)%20deficiency%2C%20proprotein%20subtilisin%2F.
  18. ^ Markham, A., Setmelanotida: primera aprobación. Drugs, 2021. 81 (3): pág. 397-403.
  19. ^ Administración, UFaD La FDA aprueba el primer tratamiento para aumentar la exposición a la luz sin dolor en pacientes con un trastorno poco común . 2019; Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-increase-pain-free-light-exposure-patients-rare-disorder.
  20. ^ Administración, UFaD Un estudio multicéntrico de fase 3 que evalúa PL9643 en pacientes con ojo seco (MELODY-1) . 2022; Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05201170?term=palatin&draw=2&rank=1.
  21. ^ Administración, UFaD Eficacia y seguridad de la solución oftálmica PL9643 en sujetos con ojo seco . 2020; Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04268069?term=palatin&draw=2&rank=9.
  22. ^ Administración, Estudio de extensión de la UFaD para evaluar la seguridad y la tolerabilidad del dersimelagon oral (MT-7117) en sujetos con protoporfiria eritropoyética (EPP) o protoporfiria ligada al cromosoma X (XLP) . 2021; Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05005975?term=mt-7117&draw=2&rank=9.
  23. ^ Administración, UFaD Un estudio de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia del tratamiento con AP1189 en pacientes con iMN . 2020; Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04456816?term=ap1189&draw=2&rank=2.
  24. ^ Administración, UFaD Un estudio de seguridad y eficacia del tratamiento con AP1189 en pacientes con artritis reumatoide que no habían recibido tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (EXPAND); disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05516979
  25. ^ Administración, UFaD Un estudio de rango de dosis sobre la seguridad y eficacia del tratamiento en pacientes adultos con artritis reumatoide con una respuesta inadecuada al metotrexato (RESOLVE); disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05604885
  26. ^ Zhou Y, Rui L (junio de 2013). "Señalización de leptina y resistencia a la leptina". Frontiers of Medicine . 7 (2): 207–22. doi :10.1007/s11684-013-0263-5. PMC  4069066 . PMID  23580174.
  27. ^ ab Klok MD, Jakobsdottir S, Drent ML (enero de 2007). "El papel de la leptina y la grelina en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal en humanos: una revisión". Obesity Reviews . 8 (1): 21–34. doi : 10.1111/j.1467-789x.2006.00270.x . PMID  17212793. S2CID  24266123.
  28. ^ Nunziata A, Borck G, Funcke JB, Kohlsdorf K, Brandt S, Hinney A, Moepps B, Gierschik P, Debatin KM, Fischer-Posovszky P, Wabitsch M (noviembre de 2017). "Prevalencia estimada de variantes potencialmente dañinas en el gen de la leptina". Pediatría molecular y celular . 4 (1): 10. doi : 10.1186/s40348-017-0074-x . PMC 5670095 . PMID  29101506. 

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