Diana biológica que se une a un fármaco.
Frogabilidad es un término utilizado en el descubrimiento de fármacos para describir un objetivo biológico (como una proteína ) que se sabe o se prevé que se unirá con alta afinidad a un fármaco . Además, por definición, la unión del fármaco a un objetivo farmacológico debe alterar la función del objetivo con un beneficio terapéutico para el paciente. El concepto de farmacología suele restringirse a moléculas pequeñas (sustancias orgánicas de bajo peso molecular) [1] , pero también se ha ampliado para incluir productos médicos biológicos como los anticuerpos monoclonales terapéuticos .
El descubrimiento de fármacos comprende una serie de etapas que conducen desde una hipótesis biológica hasta un fármaco aprobado. La identificación de objetivos suele ser el punto de partida del proceso moderno de descubrimiento de fármacos . Los objetivos candidatos pueden seleccionarse basándose en una variedad de criterios experimentales. Estos criterios pueden incluir vinculación con la enfermedad (se sabe que las mutaciones en la proteína causan una enfermedad), justificación mecanicista (por ejemplo, la proteína es parte de una vía reguladora que está involucrada en el proceso de la enfermedad) o exámenes genéticos en organismos modelo . [2] Sin embargo, la relevancia de la enfermedad por sí sola es insuficiente para que una proteína se convierta en el objetivo de un fármaco. Además, el objetivo debe ser drogable.
Predicción de la drogabilidad
Si una droga ya ha sido identificada para un objetivo, ese objetivo es, por definición, drogable. Si ningún medicamento conocido se une a un objetivo, entonces la drogabilidad está implícita o predicha utilizando diferentes métodos que se basan en relaciones evolutivas, propiedades estructurales 3D u otros descriptores. [3]
Basado en precedencia
Se predice que una proteína será "drogable" si es miembro de una familia de proteínas [4] respecto de la cual se sabe que otros miembros de la familia son el objetivo de los medicamentos (es decir, "culpabilidad" por asociación). Si bien se trata de una aproximación útil a la farmacobilidad, esta definición tiene limitaciones por dos razones principales: (1) destaca sólo proteínas históricamente exitosas, ignorando la posibilidad de una familia de proteínas perfectamente farmacogable, pero aún no farmacológica; y (2) supone que todos los miembros de la familia de proteínas son igualmente farmacológicos. [ cita necesaria ]
Basado en estructura
Esto depende de la disponibilidad de estructuras 3D determinadas experimentalmente o modelos de homología de alta calidad. Existen varios métodos para esta evaluación de la toxicidad, pero todos constan de tres componentes principales: [5] [6] [7] [8]
- Identificación de cavidades o bolsas en la estructura.
- Calcular las propiedades fisicoquímicas y geométricas del bolsillo.
- Evaluar cómo estas propiedades se ajustan a un conjunto de entrenamiento de objetivos farmacológicos conocidos, generalmente utilizando algoritmos de aprendizaje automático.
Los primeros trabajos sobre la introducción de algunos de los parámetros de farmacobilidad basada en la estructura provinieron de Abagyan y compañeros de trabajo [9] y luego de Fesik y compañeros de trabajo, [10] este último mediante la evaluación de la correlación de ciertos parámetros fisicoquímicos con aciertos de una pantalla de fragmentos basada en RMN. Desde entonces, ha habido una serie de publicaciones que informan sobre metodologías relacionadas. [5] [11] [12]
Existen varias herramientas y bases de datos comerciales para la evaluación de la farmacobilidad basada en la estructura. A través del portal DrugEBILity de ChEMBL se proporciona una base de datos disponible públicamente de evaluaciones de farmacobilidad precalculadas para todos los dominios estructurales dentro del Banco de datos de proteínas (PDB). [13]
La farmacobilidad basada en la estructura se utiliza generalmente para identificar el bolsillo de unión adecuado para una molécula pequeña; sin embargo, algunos estudios han evaluado estructuras 3D para determinar la disponibilidad de ranuras adecuadas para unir miméticos helicoidales. [14] Este es un enfoque cada vez más popular para abordar la posibilidad de fármacos de las interacciones proteína-proteína . [15]
Predicciones basadas en otras propiedades.
Además de utilizar la estructura 3D y la precedencia familiar, es posible estimar la farmacobilidad utilizando otras propiedades de una proteína, como las características derivadas de la secuencia de aminoácidos (capacidad de fármaco basada en características) [3] , que es aplicable a la evaluación basada en moléculas pequeñas. farmacobilidad o farmacobilidad basada en bioterapéuticos o las propiedades de ligandos o compuestos que se sabe que se unen a la proteína (drogabilidad basada en ligandos). [16] [17]
La importancia de los conjuntos de entrenamiento.
Todos los métodos para evaluar la drogabilidad dependen en gran medida de los conjuntos de entrenamiento utilizados para desarrollarlos. Esto resalta una advertencia importante en todos los métodos discutidos anteriormente: que han aprendido de los éxitos hasta ahora. Los conjuntos de capacitación suelen ser bases de datos de objetivos farmacológicos seleccionados; [18] [19] bases de datos de objetivos seleccionados ( ChEMBL , BindingDB , PubChem , etc.); o en conjuntos compilados manualmente de estructuras 3D que los desarrolladores saben que se pueden drogar. A medida que los conjuntos de entrenamiento mejoran y se expanden, los límites de la drogabilidad también pueden ampliarse.
Objetivos no farmacológicos
Se sabe que alrededor del 3% de las proteínas humanas son objetivos farmacológicos por "modo de acción", es decir, proteínas a través de las cuales actúan los fármacos aprobados. [20] Otro 7% de las proteínas humanas interactúan con sustancias químicas de moléculas pequeñas. [20] Según DrugCentral, 1795 proteínas humanas anotadas para interactuar con 2455 medicamentos aprobados. [21]
Además, se estima que sólo entre el 10 y el 15 % de las proteínas humanas modifican la enfermedad, mientras que sólo entre el 10 y el 15 % son farmacológicas (no existe correlación entre ambas), lo que significa que sólo entre el 1 y el 2,25 % de las proteínas modificadoras de la enfermedad tienen probabilidades de modificar la enfermedad. ser drogable. Por tanto, parece que el número de nuevos objetivos farmacológicos no descubiertos es muy limitado. [22] [23] [24]
Un porcentaje potencialmente mucho mayor de proteínas podría convertirse en fármacos si las interacciones entre proteínas pudieran ser interrumpidas por moléculas pequeñas. Sin embargo, la mayoría de estas interacciones ocurren entre superficies relativamente planas de las proteínas que interactúan y es muy difícil para las moléculas pequeñas unirse con alta afinidad a estas superficies. [25] [26] Por lo tanto, generalmente se piensa que estos tipos de sitios de unión en las proteínas no son farmacológicos, pero ha habido algunos avances (en 2009) dirigidos a estos sitios. [27] [28]
Las técnicas de quimioproteómica han ampliado recientemente el alcance de lo que se considera un objetivo farmacológico mediante la identificación de sitios modificables covalentemente en todo el proteoma. [29]
Referencias
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enlaces externos
- "DrogaEBILidad". ChEMBL.
- "La base de datos de interacción de genes de fármacos (DGIdb)". Facultad de Medicina de la Universidad de Washington.
- "Base de datos de objetivos de TDR". La Red de Objetivos de Drogas del TDR.