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Maduración de la afinidad

En inmunología , la maduración de la afinidad es el proceso por el cual las células B activadas por las células T FH producen anticuerpos con mayor afinidad por el antígeno durante el curso de una respuesta inmunitaria. Con exposiciones repetidas al mismo antígeno, un huésped producirá anticuerpos de afinidades sucesivamente mayores . Una respuesta secundaria puede generar anticuerpos con una afinidad varias veces mayor que en una respuesta primaria. La maduración de la afinidad ocurre principalmente en la inmunoglobulina de membrana de las células B del centro germinal y como resultado directo de la hipermutación somática (SHM) y la selección por parte de las células T FH . [1]

En vivo

Se cree que el proceso involucra dos procesos interrelacionados que ocurren en los centros germinales de los órganos linfoides secundarios:

  1. Hipermutación somática : mutaciones en las secuencias codificantes variables de unión al antígeno (conocidas como regiones determinantes de complementariedad (CDR)) de los genes de inmunoglobulina. La tasa de mutación es hasta 1.000.000 de veces mayor que en líneas celulares fuera del sistema linfoide. Aunque todavía no se conoce el mecanismo exacto de la hipermutación somática, se ha discutido un papel importante para la activación inducida (citidina) deaminasa . La mayor tasa de mutación da como resultado 1-2 mutaciones por CDR y, por lo tanto, por generación celular. Las mutaciones alteran la especificidad de unión y las afinidades de unión de los anticuerpos resultantes. [2] [3]
  2. Selección clonal : las células B que han experimentado SHM deben competir por recursos de crecimiento limitantes, incluida la disponibilidad de antígeno y señales paracrinas de las células T FH . Las células dendríticas foliculares (FDC) de los centros germinales presentan antígeno a las células B, y la progenie de células B con las mayores afinidades por el antígeno, habiendo obtenido una ventaja competitiva, se ve favorecida por la selección positiva que conduce a su supervivencia. La selección positiva se basa en una comunicación cruzada constante entre las células T FH y su linfocito B GC presentador de antígeno cognado. Debido a que un número limitado de células T FH reside en el centro germinal, solo las células B altamente competitivas se conjugan de manera estable con las células T FH y, por lo tanto, reciben señales de supervivencia dependientes de las células T. La progenie de células B que han experimentado SHM, pero se unen al antígeno con menor afinidad, será superada y eliminada. A lo largo de varias rondas de selección, los anticuerpos secretados resultantes producidos tendrán afinidades efectivamente aumentadas por el antígeno. [3]

In vitro

Al igual que el prototipo natural, la maduración de la afinidad in vitro se basa en los principios de mutación y selección. La maduración de la afinidad in vitro se ha utilizado con éxito para optimizar anticuerpos, fragmentos de anticuerpos u otras moléculas peptídicas como los miméticos de anticuerpos . Las mutaciones aleatorias dentro de los CDR se introducen utilizando radiación , mutágenos químicos o PCR propensa a errores . Además, la diversidad genética se puede aumentar mediante la mezcla de cadenas. Dos o tres rondas de mutación y selección utilizando métodos de visualización como la visualización de fagos generalmente dan como resultado fragmentos de anticuerpos con afinidades en el rango nanomolar bajo. [3]

Referencias

  1. ^ Victora, Gabriel D.; Nussenzweig, Michel C. (23 de abril de 2012). "Centros germinales". Revista anual de inmunología . 30 (1): 429–457. doi :10.1146/annurev-immunol-020711-075032. ISSN  0732-0582. PMID  22224772. S2CID  20168324.
  2. ^ Teng, G.; Papavasiliou, FN (2007). "Hipermutación somática de inmunoglobulina". Annu. Rev. Genet . 41 : 107–120. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID  17576170.
  3. ^ abc Roskos L.; Klakamp S.; Liang M.; Arends R.; Green L. (2007). Stefan Dübel (ed.). Manual de anticuerpos terapéuticos . Weinheim: Wiley-VCH. págs. 145–169. ISBN 978-3-527-31453-9.