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Senolítico

Un senolítico (de las palabras senescencia y -lítico , "destructor") pertenece a una clase de moléculas pequeñas que se encuentran en investigación básica para determinar si pueden inducir selectivamente la muerte de células senescentes y mejorar la salud en humanos. [1] Un objetivo de esta investigación es descubrir o desarrollar agentes para retrasar, prevenir, aliviar o revertir enfermedades relacionadas con la edad. [2] [3] La eliminación de células senescentes con senolíticos se ha propuesto como un método para mejorar la inmunidad durante el envejecimiento. [4]

Un concepto relacionado es “senostático”, que significa suprimir la senescencia. [5]

Investigación

Los posibles agentes senolíticos están bajo investigación preliminar, incluidos algunos que están en ensayos en humanos en etapa temprana . [6] [7] [ aclaración necesaria ] La mayoría de los compuestos senolíticos candidatos son moléculas anticancerígenas reutilizadas , como el fármaco quimioterapéutico dasatinib y la pequeña molécula experimental navitoclax . [8] [9]

Se ha descubierto que el receptor de superficie del activador del plasminógeno uroquinasa soluble se expresa en gran medida en las células senescentes, lo que llevó a los investigadores a utilizar células T con receptores de antígenos quiméricos para eliminar células senescentes en ratones. [10] [11]

Según las revisiones, se cree que los senolíticos pueden administrarse de forma intermitente y que son tan eficaces como la administración continua. Esto podría ser una ventaja de los fármacos senolíticos y reducir los efectos adversos, por ejemplo, evitando posibles efectos no deseados. [6] [12] [13] [14]

Recientemente, se ha utilizado la inteligencia artificial para descubrir nuevos senolíticos, lo que ha permitido identificar compuestos senolíticos estructuralmente distintos con propiedades químicas medicinales más favorables que los candidatos senolíticos anteriores. [15] [16]

Candidatos senolíticos

Senomorfos

Los senolíticos eliminan las células senescentes mientras que los senomórficos –con candidatos como Apigenina , Rapamicina y rapálogo Everolimus– modulan las propiedades de las células senescentes sin eliminarlas, suprimiendo los fenotipos de senescencia, incluyendo el SASP . [13] [12]

Véase también

Referencias

  1. ^ Childs BG, Durik M, Baker DJ, van Deursen JM (diciembre de 2015). "Senescencia celular en el envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad: de los mecanismos a la terapia". Nature Medicine . 21 (12): 1424–1435. doi :10.1038/nm.4000. PMC  4748967 . PMID  26646499.
  2. ^ Kirkland JL, Tchkonia T (agosto de 2015). "Estrategias clínicas y modelos animales para el desarrollo de agentes senolíticos". Gerontología experimental . 68 : 19–25. doi :10.1016/j.exger.2014.10.012. PMC 4412760 . PMID  25446976. 
  3. ^ van Deursen JM (mayo de 2019). "Terapias senolíticas para una longevidad saludable". Science . 364 (6441): 636–637. Bibcode :2019Sci...364..636V. doi :10.1126/science.aaw1299. PMC 6816502 . PMID  31097655. 
  4. ^ Chambers ES, Akbar AN (2020). "¿Puede el bloqueo de la inflamación mejorar la inmunidad durante el envejecimiento?". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 145 (5): 1323–1331. doi :10.1016/j.jaci.2020.03.016. PMID  32386656.
  5. ^ Hu, Qinchao; Peng, Jianmin; Jiang, Laibo; Li, Wuguo; Su, Qiao; Zhang, Jiayu; Li, Huan; Canción, Ming; Cheng, Bin; Xia, Juan; Wu, Tong (28 de octubre de 2020). "La metformina como fármaco senostático mejora la eficacia anticancerígena del inhibidor de CDK4/6 en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello". Muerte celular y enfermedad . 11 (10): 925. doi : 10.1038/s41419-020-03126-0. PMC 7595194 . PMID  33116117. 
  6. ^ abcdefg Kirkland JL, Tchkonia T (noviembre de 2020). «Fármacos senolíticos: del descubrimiento a la traducción». Revista de Medicina Interna . 288 (5): 518–536. doi :10.1111/joim.13141. PMC 7405395 . PMID  32686219. 
  7. ^ Baumann K (septiembre de 2018). "Senolíticos rejuvenecedores". Nature Reviews. Biología celular molecular . 19 (9): 543. doi :10.1038/s41580-018-0047-5. PMID  30054558. S2CID  51726136.
  8. ^ Blagosklonny MV (diciembre de 2013). "Agentes anticancerígenos selectivos como fármacos antienvejecimiento". Cancer Biology & Therapy . 14 (12): 1092–1097. doi :10.4161/cbt.27350. PMC 3912031 . PMID  24345884. 
  9. ^ Slack C, Alic N, Partridge L (6 de enero de 2016). "¿Podrían los fármacos contra el cáncer proporcionar munición contra el envejecimiento?". Cell Cycle . 15 (2): 153–155. doi :10.1080/15384101.2015.1118905. PMC 4825846 . PMID  26587873. 
  10. ^ Wagner V, Gil J (julio de 2020). "Células T diseñadas para atacar la senescencia". Nature . 583 (7814): 37–38. Bibcode :2020Natur.583...37W. doi : 10.1038/d41586-020-01759-x . hdl : 10044/1/80980 . PMID  32601490.
  11. ^ Amor C, Feucht J, Leibold J, Ho YJ, Zhu C, Alonso-Curbelo D, et al. (julio de 2020). "Las células T CAR senolíticas revierten las patologías asociadas a la senescencia". Nature . 583 (7814): 127–132. Bibcode :2020Natur.583..127A. doi :10.1038/s41586-020-2403-9. PMC 7583560 . PMID  32555459. 
  12. ^ abcdef Robbins PD, Jurk D, Khosla S, Kirkland JL, LeBrasseur NK, Miller JD, et al. (enero de 2021). "Fármacos senolíticos: reducción de la viabilidad de las células senescentes para prolongar la vida útil de la salud". Revisión anual de farmacología y toxicología . 61 (1): 779–803. doi :10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018. PMC 7790861 . PMID  32997601. 
  13. ^ abcdefgh Di Micco R, Krizhanovsky V, Baker D, d'Adda di Fagagna F (febrero de 2021). "Senescencia celular en el envejecimiento: de los mecanismos a las oportunidades terapéuticas". Nature Reviews. Biología celular molecular . 22 (2): 75–95. doi :10.1038/s41580-020-00314-w. PMC 8344376. PMID  33328614 . 
  14. ^ ab Palmer AK, Gustafson B, Kirkland JL, Smith U (octubre de 2019). "Senescencia celular: en el nexo entre el envejecimiento y la diabetes". Diabetologia . 62 (10): 1835–1841. doi :10.1007/s00125-019-4934-x. PMC 6731336 . PMID  31451866. 
  15. ^ Wong F, Omori S, Donghia NM, Zheng EJ, Collins JJ (mayo de 2023). "Descubrimiento de senolíticos de moléculas pequeñas con redes neuronales profundas". Nature Aging . 3 (6): 734–750. doi :10.1038/s43587-023-00415-z. PMID  37142829. S2CID  258506382.
  16. ^ Smer-Barreto V, Quintanilla A, Elliott RJ, Dawson JC, Sun J, Campa VM, et al. (junio de 2023). "Descubrimiento de senolíticos mediante aprendizaje automático". Nature Communications . 14 (1): 3445. Bibcode :2023NatCo..14.3445S. doi :10.1038/s41467-023-39120-1. PMC 10257182 . PMID  37301862. 
  17. ^ ab Ge M, Hu L, Ao H, Zi M, Kong Q, He Y (abril de 2021). "Objetivos senolíticos y nuevas estrategias para eliminar las células senescentes". Mecanismos del envejecimiento y el desarrollo . 195 : 111468. doi :10.1016/j.mad.2021.111468. PMID  33741395. S2CID  232246367.
  18. ^ abcde Baar MP, Brandt RM, Putavet DA, Klein JD, Derks KW, Bourgeois BR, et al. (marzo de 2017). "La apoptosis dirigida de células senescentes restaura la homeostasis tisular en respuesta a la quimiotoxicidad y el envejecimiento". Cell . 169 (1): 132–147.e16. doi :10.1016/j.cell.2017.02.031. PMC 5556182 . PMID  28340339. 
  19. ^ abcd Li W, Qin L, Feng R, Hu G, Sun H, He Y, Zhang R (julio de 2019). "Agentes senolíticos emergentes derivados de productos naturales". Mecanismos de envejecimiento y desarrollo . 181 : 1–6. doi :10.1016/j.mad.2019.05.001. PMID  31077707. S2CID  147704626.
  20. ^ ab Hernandez-Segura A, Nehme J, Demaria M (junio de 2018). "Señales distintivas de la senescencia celular" (PDF) . Tendencias en biología celular . 28 (6): 436–453. doi :10.1016/j.tcb.2018.02.001. PMID  29477613. S2CID  3534989.
  21. ^ Rivera-Torres J, San José E (2019). "Inhibidores de la tirosina quinasa Src: nuevas perspectivas sobre su potencial inmunológico, antiviral y senoterapéutico". Frontiers in Pharmacology . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID  31619990. 
  22. ^ ab He Y, Li W, Lv D, Zhang X, Zhang X, Ortiz YT, et al. (marzo de 2020). "La inhibición de la actividad de USP7 elimina selectivamente las células senescentes en parte a través de la restauración de la actividad de p53". Aging Cell . 19 (3): e13117. doi :10.1111/acel.13117. PMC 7059172 . PMID  32064756. 
  23. ^ Hickson LJ, Langhi Prata LG, Bobart SA, Evans TK, Giorgadze N, Hashmi SK, et al. (septiembre de 2019). "Los senolíticos disminuyen las células senescentes en humanos: informe preliminar de un ensayo clínico de dasatinib más quercetina en individuos con enfermedad renal diabética". eBioMedicine . 47 : 446–456. doi :10.1016/j.ebiom.2019.08.069. PMC 6796530 . PMID  31542391. 
  24. ^ Justice JN, Nambiar AM, Tchkonia T, LeBrasseur NK, Pascual R, Hashmi SK, et al. (febrero de 2019). "Senolíticos en la fibrosis pulmonar idiopática: resultados de un estudio piloto abierto, primero en humanos". eBioMedicine . 40 : 554–563. doi :10.1016/j.ebiom.2018.12.052. PMC 6412088 . PMID  30616998. 
  25. ^ ab Yousefzadeh MJ, Zhu Y, McGowan SJ, Angelini L, Fuhrmann-Stroissnigg H, Xu M, et al. (octubre de 2018). "La fisetina es un senoterapéutico que prolonga la salud y la esperanza de vida". eBioMedicine . 36 : 18–28. doi :10.1016/j.ebiom.2018.09.015. PMC 6197652 . PMID  30279143. 
  26. ^ Shoemaker AR, Mitten MJ, Adickes J, Ackler S, Refici M, Ferguson D, et al. (junio de 2008). "Actividad del inhibidor de la familia Bcl-2 ABT-263 en un panel de modelos de xenoinjerto de cáncer de pulmón de células pequeñas". Investigación clínica del cáncer . 14 (11): 3268–3277. doi :10.1158/1078-0432.CCR-07-4622. PMID  18519752. S2CID  15786367.
  27. ^ ab Cai Y, Zhou H, Zhu Y, Sun Q, Ji Y, Xue A, et al. (julio de 2020). "La eliminación de células senescentes por profármaco dirigido a la β-galactosidasa atenúa la inflamación y restaura la función física en ratones envejecidos". Cell Research . 30 (7): 574–589. doi :10.1038/s41422-020-0314-9. PMC 7184167 . PMID  32341413. 
  28. ^ ab Narimani M, Sharifi M, Jalili A (27 de noviembre de 2019). "La eliminación del gen BIRC5 mediante CRISPR/Cas9 induce apoptosis e inhibe la proliferación celular en líneas celulares leucémicas, HL60 y KG1". Cáncer sanguíneo y linfático: objetivos y terapia . 9 : 53–61. doi : 10.2147/BLCTT.S230383 . PMC 6885567. PMID  31819702 . 
  29. ^ ab Johmura Y, Yamanaka T, Omori S, Wang TW, Sugiura Y, Matsumoto M, et al. (enero de 2021). "La senólisis por inhibición de la glutaminolisis mejora diversos trastornos asociados a la edad". Ciencia . 371 (6526): 265–270. Código Bib : 2021 Ciencia... 371.. 265J. doi : 10.1126/ciencia.abb5916. PMID  33446552. S2CID  231606800.
  30. ^ ab Suda M, Shimizu I, Katsuumi G, Yoshida Y, Hayashi Y, Ikegami R, et al. (diciembre de 2021). "La vacunación senolítica mejora los fenotipos normales y patológicos relacionados con la edad y aumenta la esperanza de vida en ratones progeroides". Nature Aging . 1 (12): 1117–1126. doi :10.1038/s43587-021-00151-2. PMID  37117524. S2CID  245068564.
  31. ^ L'Hôte V, Courbeyrette R, Pinna G, Cintrat JC, Le Pavec G, Delaunay-Moisan A, et al. (septiembre de 2021). "La ouabaína y la cloroquina desencadenan la senólisis de las células senescentes inducidas por BRAF-V600E al dirigirse a la autofagia". Aging Cell . 20 (9): e13447. doi :10.1111/acel.13447. PMC 8564827 . PMID  34355491. 
  32. ^ ab Triana-Martínez F, Picallos-Rabina P, Da Silva-Álvarez S, Pietrocola F, Llanos S, Rodilla V, et al. (octubre de 2019). "Identificación y caracterización de glucósidos cardíacos como compuestos senolíticos". Comunicaciones de la naturaleza . 10 (1): 4731. Código bibliográfico : 2019NatCo..10.4731T. doi :10.1038/s41467-019-12888-x. PMC 6803708 . PMID  31636264. 
  33. ^ Guerrero A, Herranz N, Sun B, Wagner V, Gallage S, Guiho R, et al. (noviembre de 2019). "Los glucósidos cardíacos son senolíticos de amplio espectro". Nature Metabolism . 1 (11): 1074–1088. doi :10.1038/s42255-019-0122-z. PMC 6887543 . PMID  31799499. 
  34. ^ abc Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, et al. (febrero de 2022). "La senólisis inducida por el 25-hidroxicolesterol se dirige a CRYAB en múltiples tipos de células". iScience . 25 (2): 103848. Bibcode :2022iSci...25j3848L. doi :10.1016/j.isci.2022.103848. PMC 8851282 . PMID  35198901. 
  35. ^ ab Xu Q, Fu Q, Li Z, Liu H, Wang Y, Lin X, et al. (diciembre de 2021). "El flavonoide procianidina C1 tiene actividad senoterapéutica y aumenta la esperanza de vida en ratones". Nature Metabolism . 3 (12): 1706–1726. doi :10.1038/s42255-021-00491-8. PMC 8688144 . PMID  34873338. 
  36. ^ Fuhrmann-Stroissnigg H, Niedernhofer LJ, Robbins PD (3 de mayo de 2018). "Inhibidores de Hsp90 como fármacos senolíticos para prolongar el envejecimiento saludable". Ciclo celular . 17 (9). Informa UK Limited: 1048–1055. doi :10.1080/15384101.2018.1475828. PMC 6110594 . PMID  29886783. 
  37. ^ Al-Mansour F, Alraddadi A, He B, Saleh A, Poblocka M, Alzahrani W, Cowley S, Macip S (28 de marzo de 2023). "Caracterización del inhibidor de HDAC/PI3K CUDC-907 como un nuevo senolítico". Envejecimiento . 15 (9). Revistas de impacto: 2373–2394. doi : 10.18632/aging.204616 . PMC 10120895 . PMID  36988504. S2CID  257804078. 

Lectura adicional