En bioquímica , una vía metabólica es una serie vinculada de reacciones químicas que ocurren dentro de una célula . Los reactivos , productos e intermedios de una reacción enzimática se conocen como metabolitos , los cuales se modifican mediante una secuencia de reacciones químicas catalizadas por enzimas . [1] : 26 En la mayoría de los casos de una vía metabólica, el producto de una enzima actúa como sustrato para la siguiente. Sin embargo, los productos secundarios se consideran desechos y se eliminan de la célula. [2]
Las diferentes vías metabólicas funcionan según la posición dentro de una célula eucariota y la importancia de la vía en el compartimento determinado de la célula. [3] Por ejemplo, la cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa tienen lugar en la membrana mitocondrial . [4] : 73, 74 y 109 Por el contrario, la glucólisis , la vía de las pentosas fosfato y la biosíntesis de ácidos grasos ocurren en el citosol de una célula. [5] : 441–442
Hay dos tipos de vías metabólicas que se caracterizan por su capacidad para sintetizar moléculas con la utilización de energía ( vía anabólica ), o descomponer moléculas complejas y liberar energía en el proceso ( vía catabólica ). [6]
Las dos vías se complementan entre sí en el sentido de que la energía liberada por una es utilizada por la otra. El proceso degradativo de una vía catabólica proporciona la energía necesaria para realizar la biosíntesis de una vía anabólica. [6] Además de las dos vías metabólicas distintas, está la vía anfibólica , que puede ser catabólica o anabólica según la necesidad o la disponibilidad de energía. [7]
Se requieren vías para el mantenimiento de la homeostasis dentro de un organismo y el flujo de metabolitos a través de una vía se regula según las necesidades de la célula y la disponibilidad del sustrato. El producto final de una vía puede usarse inmediatamente, iniciar otra vía metabólica o almacenarse para su uso posterior. El metabolismo de una célula consta de una elaborada red de vías interconectadas que permiten la síntesis y degradación de moléculas (anabolismo y catabolismo).
Cada vía metabólica consta de una serie de reacciones bioquímicas que están conectadas por sus intermediarios: los productos de una reacción son los sustratos para reacciones posteriores, y así sucesivamente. A menudo se considera que las vías metabólicas fluyen en una dirección. Aunque todas las reacciones químicas son técnicamente reversibles, las condiciones en la celda suelen ser tales que termodinámicamente es más favorable que el flujo avance en una dirección de la reacción. [8] Por ejemplo, una vía puede ser responsable de la síntesis de un aminoácido particular, pero la descomposición de ese aminoácido puede ocurrir a través de una vía separada y distinta. Un ejemplo de excepción a esta "regla" es el metabolismo de la glucosa . La glucólisis da como resultado la descomposición de la glucosa, pero varias reacciones en la vía de la glucólisis son reversibles y participan en la resíntesis de la glucosa ( gluconeogénesis ). [ cita necesaria ]
Una vía catabólica es una serie de reacciones que provocan una liberación neta de energía en forma de un enlace fosfato de alta energía formado con los portadores de energía difosfato de adenosina (ADP) y difosfato de guanosina (GDP) para producir trifosfato de adenosina (ATP) y guanosina. trifosfato (GTP), respectivamente. [4] : 91–93 La reacción neta es, por lo tanto, termodinámicamente favorable, ya que da como resultado una menor energía libre para los productos finales. [9] : 578–579 Una vía catabólica es un sistema exergónico que produce energía química en forma de ATP, GTP, NADH, NADPH, FADH2, etc. a partir de fuentes que contienen energía como carbohidratos, grasas y proteínas. Los productos finales suelen ser dióxido de carbono, agua y amoníaco. Junto con una reacción endergónica de anabolismo, la célula puede sintetizar nuevas macromoléculas utilizando los precursores originales de la vía anabólica. [10] Un ejemplo de reacción acoplada es la fosforilación de fructosa-6-fosfato para formar el intermedio fructosa-1,6-bifosfato por la enzima fosfofructoquinasa acompañada de la hidrólisis de ATP en la vía de la glucólisis . La reacción química resultante dentro de la vía metabólica es altamente termodinámicamente favorable y, como resultado, irreversible en la célula.
Un conjunto central de vías catabólicas productoras de energía ocurre de alguna forma dentro de todos los organismos vivos. Estas vías transfieren la energía liberada por la descomposición de nutrientes en ATP y otras moléculas pequeñas utilizadas para obtener energía (por ejemplo, GTP , NADPH , FADH 2 ). Todas las células pueden realizar respiración anaeróbica mediante glucólisis . Además, la mayoría de los organismos pueden realizar una respiración aeróbica más eficiente mediante el ciclo del ácido cítrico y la fosforilación oxidativa . Además, las plantas , las algas y las cianobacterias pueden utilizar la luz solar para sintetizar anabólicamente compuestos a partir de materia no viva mediante la fotosíntesis .
A diferencia de las vías catabólicas, las vías anabólicas requieren un aporte de energía para construir macromoléculas como polipéptidos, ácidos nucleicos, proteínas, polisacáridos y lípidos. La reacción aislada del anabolismo es desfavorable en una célula debido a una Energía Libre de Gibbs positiva (+Δ G ). Por tanto, es necesario un aporte de energía química mediante un acoplamiento con una reacción exergónica . [1] : 25–27 La reacción acoplada de la vía catabólica afecta la termodinámica de la reacción al reducir la energía de activación general de una vía anabólica y permitir que se lleve a cabo la reacción. [1] : 25 De lo contrario, una reacción endergónica no es espontánea.
Una vía anabólica es una vía biosintética, lo que significa que combina moléculas más pequeñas para formar otras más grandes y complejas. [9] : 570 Un ejemplo es la vía inversa de la glucólisis, también conocida como gluconeogénesis , que ocurre en el hígado y a veces en el riñón para mantener la concentración adecuada de glucosa en la sangre y suministrar al cerebro y los tejidos musculares la cantidad adecuada de glucosa. Aunque la gluconeogénesis es similar a la vía inversa de la glucólisis, contiene cuatro enzimas distintas ( piruvato carboxilasa , fosfoenolpiruvato carboxiquinasa , fructosa 1,6-bisfosfatasa , glucosa 6-fosfatasa ) de la glucólisis que permiten que la vía se produzca espontáneamente. [11]
Una vía anfibólica es aquella que puede ser catabólica o anabólica según la disponibilidad o la necesidad de energía. [9] : 570 La moneda de energía en una célula biológica es el trifosfato de adenosina (ATP) , que almacena su energía en los enlaces fosfoanhídrido . La energía se utiliza para realizar la biosíntesis, facilitar el movimiento y regular el transporte activo dentro de la célula. [9] : 571 Ejemplos de vías anfibólicas son el ciclo del ácido cítrico y el ciclo del glioxilato. Estos conjuntos de reacciones químicas contienen vías de producción y utilización de energía. [5] : 572 A la derecha hay una ilustración de las propiedades anfibólicas del ciclo del TCA.
La vía de derivación del glioxilato es una alternativa al ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , ya que redirige la vía del TCA para evitar la oxidación total de los compuestos de carbono y preservar fuentes de carbono de alta energía como futuras fuentes de energía. Esta vía ocurre sólo en plantas y bacterias y transpira en ausencia de moléculas de glucosa. [12]
El flujo de toda la vía está regulado por los pasos que determinan la velocidad. [1] : 577–578 Estos son los pasos más lentos en una red de reacciones. El paso limitante de la velocidad ocurre cerca del comienzo de la vía y está regulado por inhibición por retroalimentación, que en última instancia controla la velocidad general de la vía. [13] La vía metabólica en la célula está regulada por modificaciones covalentes o no covalentes. Una modificación covalente implica la adición o eliminación de un enlace químico, mientras que una modificación no covalente (también conocida como regulación alostérica) es la unión del regulador a la enzima mediante enlaces de hidrógeno , interacciones electrostáticas y fuerzas de Van Der Waals . [14]
La tasa de recambio en una vía metabólica, también conocida como flujo metabólico , se regula según el modelo de reacción estequiométrica, la tasa de utilización de metabolitos y el ritmo de translocación de moléculas a través de la bicapa lipídica . [15] Los métodos de regulación se basan en experimentos que involucran el marcaje con 13C , que luego se analiza mediante composiciones de masas derivadas de resonancia magnética nuclear (RMN) o cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS) . Las técnicas antes mencionadas sintetizan una interpretación estadística de la distribución de masa en aminoácidos proteinogénicos para las actividades catalíticas de las enzimas en una célula. [15] : 178
Las vías metabólicas pueden orientarse para usos clínicamente terapéuticos. Dentro de la red metabólica mitocondrial, por ejemplo, existen varias vías a las que pueden dirigirse compuestos para prevenir la proliferación de células cancerosas. [16] Una de esas vías es la fosforilación oxidativa (OXPHOS) dentro de la cadena de transporte de electrones (ETC). Varios inhibidores pueden regular negativamente las reacciones electroquímicas que tienen lugar en los complejos I, II, III y IV, evitando así la formación de un gradiente electroquímico y regulando negativamente el movimiento de electrones a través del ETC. La fosforilación a nivel de sustrato que se produce en la ATP sintasa también puede inhibirse directamente, previniendo la formación de ATP que es necesario para suministrar energía para la proliferación de células cancerosas. [17] Algunos de estos inhibidores, como la lonidamina y la atovacuona , [16] que inhiben el Complejo II y el Complejo III, respectivamente, se encuentran actualmente en ensayos clínicos para su aprobación por la FDA . Otros inhibidores no aprobados por la FDA todavía han mostrado éxito experimental in vitro.
También se puede atacar el hemo , un importante grupo protésico presente en los complejos I, II y IV, ya que la biosíntesis y absorción del hemo se han correlacionado con una mayor progresión del cáncer. [18] Varias moléculas pueden inhibir el hemo a través de diferentes mecanismos. Por ejemplo, se ha demostrado que la succinilacetona disminuye las concentraciones de hemo al inhibir el ácido δ-aminolevulínico en células de eritroleucemia murina. [19] La estructura primaria de los péptidos secuestradores de hemo, como HSP1 y HSP2, se puede modificar para regular negativamente las concentraciones de hemo y reducir la proliferación de células de cáncer de pulmón no pequeñas. [20]
El ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) y la glutaminolisis también pueden ser objetivos para el tratamiento del cáncer, ya que son esenciales para la supervivencia y proliferación de las células cancerosas. Ivosidenib y Enasidenib , dos tratamientos contra el cáncer aprobados por la FDA, pueden detener el ciclo de TCA de las células cancerosas al inhibir la isocitrato deshidrogenasa-1 (IDH1) y la isocitrato deshidrogenasa-2 (IDH2), respectivamente. [16] Ivosidenib es específico de la leucemia mieloide aguda (LMA) y el colangiocarcinoma, mientras que enasidenib es específico solo de la leucemia mieloide aguda (LMA).
En un ensayo clínico que incluyó a 185 pacientes adultos con colangiocarcinoma y una mutación IDH-1, hubo una mejoría estadísticamente significativa (p<0,0001; HR: 0,37) en los pacientes aleatorizados a ivosidenib. Aún así, algunos de los efectos secundarios adversos en estos pacientes incluyeron fatiga, náuseas, diarrea, disminución del apetito, ascitis y anemia. [21] En un ensayo clínico que incluyó a 199 pacientes adultos con leucemia mieloide aguda y una mutación IDH2, 23 % de los pacientes experimentaron una respuesta completa (CR) o una respuesta completa con recuperación hematológica parcial (CRh) que duró una mediana de 8,2 meses mientras tomaban enasidenib. De los 157 pacientes que requirieron transfusiones al comienzo del ensayo, el 34% ya no requirió transfusiones durante el período de 56 días que tomó enasidenib. Del 42% de los pacientes que no requirieron transfusiones al comienzo del ensayo, el 76% todavía no requirió una transfusión al final del ensayo. Los efectos secundarios de Enasidenib incluyeron náuseas, diarrea, bilirrubina elevada y, más notablemente, síndrome de diferenciación. [22]
También se puede atacar la glutaminasa (GLS), la enzima responsable de convertir la glutamina en glutamato mediante desamidación hidrolítica durante la primera reacción de la glutaminolisis. En los últimos años, se ha demostrado que muchas moléculas pequeñas, como la azaserina, la acivicina y el CB-839, inhiben la glutaminasa, reduciendo así la viabilidad de las células cancerosas e induciendo la apoptosis en las células cancerosas. [23] Debido a su eficaz capacidad antitumoral en varios tipos de cáncer, como el de ovario, mama y pulmón, CB-839 es el único inhibidor de GLS que actualmente se encuentra en estudios clínicos para su aprobación por la FDA.
Muchas vías metabólicas son de interés comercial. Por ejemplo, la producción de muchos antibióticos u otros fármacos requiere vías complejas. Las vías para producir dichos compuestos se pueden trasplantar a microbios u otros organismos más adecuados para fines de producción. Por ejemplo, el suministro mundial del medicamento contra el cáncer vinblastina se produce mediante una extracción y purificación relativamente ineficaces de los precursores vindolina y catarantina de la planta Catharanthus roseus , que luego se convierten químicamente en vinblastina. La vía biosintética para producir vinblastina, que incluye 30 pasos enzimáticos, se ha transferido a células de levadura, que es un sistema conveniente para crecer en grandes cantidades. Con estas modificaciones genéticas, la levadura puede utilizar sus propios metabolitos pirofosfato de geranilo y triptófano para producir los precursores de catarantina y vindolina. Este proceso requirió 56 ediciones genéticas, incluida la expresión de 34 genes heterólogos de plantas en células de levadura. [24]
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