Los inhibidores de la farnesiltransferasa ( FTI ) son una clase de medicamentos experimentales contra el cáncer que se dirigen a la proteína farnesiltransferasa con el efecto posterior de impedir el funcionamiento adecuado de la proteína Ras , que suele estar anormalmente activa en el cáncer.
Estudios han sugerido que la interferencia con ciertos procesos de modificación postraduccional parece tener una selectividad bastante alta para atacar células que muestran fenotipos tumorales , aunque el motivo de esto es motivo de controversia.
Después de la traducción, Ras pasa por cuatro pasos de modificación: isoprenilación , proteólisis , metilación y palmitoilación . La isoprenilación implica que la enzima farnesiltransferasa (FTasa) transfiera un grupo farnesilo del pirofosfato de farnesilo (FPP) a la proteína pre-Ras. Además, una enzima relacionada, la geranilgeraniltransferasa I (GGTasa I), tiene la capacidad de transferir un grupo geranilgeranilo a K y N-Ras (las implicaciones de esto se analizan a continuación). El farnesilo es necesario para unir Ras a la membrana celular. Sin la unión a la membrana celular, Ras no puede transferir señales desde los receptores de membrana. [1]
Después de un programa de selección de alto rendimiento de una clase de fármacos dirigidos al primer paso, se desarrollaron los inhibidores de la farnesiltransferasa (FTI). [1] Un FTI encontrado en la selección fue el ácido clavírico , un aislado de hongo. Se encontró que varias moléculas tenían actividad FTI. Se descubrió que algunos compuestos anteriores tenían efectos secundarios importantes, y se interrumpió su desarrollo. Los demás han entrado en ensayos clínicos para diferentes tipos de cáncer. SCH66336 (Lonafarnib) fue el primero en hacerlo, seguido por R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). [2]
Lamentablemente, el "potencial inicial [de los FTI] previsto no se ha materializado". [3] Las propiedades antitumorales de los FTI se atribuyeron a su acción sobre el procesamiento de Ras; sin embargo, esta suposición ha sido cuestionada ahora. De los tres miembros (H, N y K) de la familia Ras, K-Ras es la forma que se encuentra mutada con mayor frecuencia en el cáncer. Como se señaló anteriormente, además de la modificación por FFTasa, una ruta alternativa para la creación de Ras biológicamente activo es a través de la modificación por GGTasa. Cuando la FFTasa es bloqueada por inhibidores de FFTasa, esta vía entra en funcionamiento: tanto K como N-Ras pueden activarse a través de este mecanismo. En reconocimiento de esto, se intentó una administración conjunta de FTI y GTI, sin embargo, esto resultó en una alta toxicidad. De hecho, se piensa que la falta de toxicidad de FTI puede deberse a una falla en la inhibición completa de Ras: los FTI en realidad se dirigen a las células normales, pero la vía alternativa permite que estas células sobrevivan (Downward J, 2003).
Se ha sugerido que los éxitos preclínicos muestran que muchas líneas celulares transformadas con N- o K-Ras (e incluso líneas de células tumorales que no albergan mutaciones Ras) son sensibles a los inhibidores de FTasa debido a la inhibición de la farnesilación de varias otras proteínas. [1] Por lo tanto, se espera que los FTI, aunque no sean específicos de Ras, aún tengan potencial para la terapia del cáncer.
El LNK-754 inhibe la actividad de una proteína llamada farnesil-transferasa (FT). Esta clase de moléculas se denominan FTI (o inhibidores de la farnesil-transferasa). Al igual que los inhibidores de mTOR, muchas empresas los desarrollaron para tratar el cáncer, donde no tuvieron éxito. El mecanismo por el cual funcionan los FTI es a través de la inhibición de esta enzima, que agrega una molécula de ácido graso a las proteínas (como el oncogén, o generador de cáncer, ras). Muchas proteínas pueden existir en una célula en varias ubicaciones, y la adición de un grupo farnesilo dirige las proteínas a la membrana plasmática. Cuando ras llega a la membrana plasmática, se activa y conduce a la formación de tumores si este proceso no se detiene. Se pensaba que al inhibir FT, ras no se activaría, impidiendo así el crecimiento del cáncer. El problema era que ras también puede ser modificado por otros mecanismos, y por lo tanto los FTI no eran suficientes para inhibir el crecimiento maligno inducido por la señalización ras.
La mayoría de los FTI también tienen efectos secundarios (ya que también afectan indirectamente a mTOR) y su desarrollo para la EH probablemente no tenga éxito. Sin embargo, el hallazgo notable es que Link Medicine ha desarrollado un FTI que NO afecta la señalización de mTOR. Se trata de una molécula nueva e importante, y podría tener una mayor probabilidad de ser útil para enfermedades crónicas a largo plazo como la EH.
Sin embargo, como sucede con cualquier nuevo enfoque, todavía es demasiado pronto para saber si será seguro en ensayos más largos y eficaz en personas. Pero hay mucho margen para la esperanza, ya que se trata de un mecanismo completamente nuevo para evaluar en personas. Si los mecanismos de autofagia en humanos son similares a los de los ratones, entonces hay muchas razones para el optimismo. Esperemos que Link Medicine siga teniendo éxito, de modo que sea seguro y la molécula principal progrese hasta la etapa de ser probada en sujetos con EH. [4]
Los FTI también se pueden utilizar para inhibir la farnesilación en parásitos [5] como Trypanosoma brucei ( enfermedad del sueño africana ) y Plasmodium falciparum ( malaria ). Estos parásitos parecen ser más vulnerables a la inhibición de la farnesiltransferasa que los humanos, a pesar de que los fármacos probados se dirigen selectivamente a la FTasa humana. En algunos casos, la razón de esto puede ser que los parásitos carecen de geranilgeraniltransferasa I. Esta vulnerabilidad puede allanar el camino para el desarrollo de fármacos antiparasitarios selectivos, de baja toxicidad y basados en FTI que se "aprovechen" del desarrollo de FTI para la investigación del cáncer.
Se han publicado estudios que indican que los inhibidores de la farnesiltransferasa, como el lonafarnib, un derivado tricíclico sintético de la carboxamida con propiedades antineoplásicas, pueden revertir la inestabilidad de la estructura nuclear debido a la mutación genética del gen LMNA . El fármaco se ha utilizado para tratar a niños que padecen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford . [6] Los resultados del primer ensayo clínico de fármacos para niños con progeria demostraron la eficacia de un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI). [7]