Las fases de la investigación clínica son las etapas en las que los científicos realizan experimentos con una intervención sanitaria para obtener evidencia suficiente de un proceso considerado eficaz como tratamiento médico . [1] Para el desarrollo de fármacos , las fases clínicas comienzan con pruebas de seguridad del fármaco en unos pocos sujetos humanos , para luego expandirse a muchos participantes del estudio (potencialmente decenas de miles) para determinar si el tratamiento es eficaz. [1] La investigación clínica se lleva a cabo en candidatos a fármacos, candidatos a vacunas , nuevos dispositivos médicos y nuevos ensayos de diagnóstico .
Los ensayos clínicos que prueban productos médicos potenciales se clasifican comúnmente en cuatro fases. El proceso de desarrollo de un fármaco normalmente se desarrolla a través de las cuatro fases a lo largo de muchos años. [1] Cuando se expresa específicamente, una fase de ensayo clínico se escribe con mayúscula tanto en el nombre como en el número romano , como por ejemplo, ensayo clínico de "Fase I". [1]
Si el fármaco supera con éxito las fases I, II y III, normalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. [1] Los ensayos de fase IV son estudios "posteriores a la comercialización" o de "vigilancia" que se llevan a cabo para controlar la seguridad durante varios años. [1]
Antes de que se realicen ensayos clínicos para un fármaco candidato, una vacuna, un dispositivo médico o un ensayo de diagnóstico, el producto candidato se prueba exhaustivamente en estudios preclínicos . [1] Dichos estudios implican experimentos in vitro ( en tubos de ensayo o en cultivos celulares ) e in vivo ( modelo animal ) utilizando dosis de amplio rango del agente en estudio para obtener información preliminar sobre eficacia , toxicidad y farmacocinética . Dichas pruebas ayudan al desarrollador a decidir si un fármaco candidato tiene mérito científico para un mayor desarrollo como un nuevo fármaco en investigación . [1]
La fase 0 es una denominación para los ensayos exploratorios opcionales, introducida originalmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en la Guía de 2006 sobre estudios exploratorios de nuevos fármacos en investigación (IND), pero que ahora se adopta generalmente como práctica estándar. [3] [4] Los ensayos de fase 0 también se conocen como estudios de microdosificación humana y están diseñados para acelerar el desarrollo de fármacos prometedores o agentes de diagnóstico por imagen estableciendo muy pronto si el fármaco o agente se comporta en sujetos humanos como se esperaba a partir de estudios preclínicos. Las características distintivas de los ensayos de fase 0 incluyen la administración de dosis subterapéuticas únicas del fármaco en estudio a un pequeño número de sujetos (10 a 15) para recopilar datos preliminares sobre la farmacocinética del agente (lo que el cuerpo hace con los fármacos). [5]
Un estudio de fase 0 no proporciona datos sobre seguridad o eficacia, ya que, por definición, se trata de una dosis demasiado baja para producir un efecto terapéutico. Las empresas de desarrollo de fármacos llevan a cabo estudios de fase 0 para clasificar los fármacos candidatos y decidir cuál tiene los mejores parámetros farmacocinéticos en humanos para continuar su desarrollo. Permiten que las decisiones de seguir adelante o no se basen en modelos humanos relevantes en lugar de depender de datos animales a veces inconsistentes. [6]
Los ensayos de fase I se denominaban anteriormente "estudios de primera realización en humanos", pero en la década de 1990 el campo generalmente pasó a utilizar la frase en lenguaje neutro en cuanto al género "primeros estudios en humanos"; [7] estos ensayos son la primera etapa de pruebas en sujetos humanos. [8] Están diseñados para probar la seguridad, los efectos secundarios, la mejor dosis y el método de formulación del fármaco. [9] Los ensayos de fase I no son aleatorios y, por lo tanto, son vulnerables al sesgo de selección . [10]
Normalmente, se reclutará un grupo pequeño de 20 a 100 voluntarios sanos. [11] [8] Estos ensayos suelen realizarse en una clínica de ensayos clínicos, donde el personal a tiempo completo puede observar al sujeto. Estas clínicas de ensayos clínicos suelen estar dirigidas por organizaciones de investigación por contrato (CRO) que realizan estos estudios en nombre de empresas farmacéuticas u otros investigadores. [ cita requerida ]
El sujeto que recibe el fármaco suele ser observado hasta que transcurran varias vidas medias del fármaco. Esta fase está diseñada para evaluar la seguridad ( farmacovigilancia ), la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinamia de un fármaco. Los ensayos de fase I normalmente incluyen estudios de rango de dosis , también llamados estudios de escalada de dosis, para poder encontrar la mejor y más segura dosis y descubrir el punto en el que un compuesto es demasiado venenoso para administrarlo. [12] El rango de dosis probado normalmente será una fracción [ cuantificar ] de la dosis que causó daño en las pruebas con animales .
Los ensayos de fase I suelen incluir voluntarios sanos. Sin embargo, hay algunas circunstancias en las que se utilizan pacientes clínicos, como pacientes con cáncer terminal o VIH y es probable que el tratamiento enferme a individuos sanos. Estos estudios suelen realizarse en clínicas estrictamente controladas llamadas Unidades Farmacológicas Centrales, donde los participantes reciben atención médica y supervisión las 24 horas. Además de los individuos enfermos mencionados anteriormente, también pueden participar en los ensayos de fase I "pacientes que, por lo general, ya han probado y fracasado en su intento de mejorar las terapias estándar existentes" [13] . A los voluntarios se les paga una tarifa variable por las molestias que sufren por el tiempo que pasan en el centro de voluntarios.
Antes de comenzar un ensayo de Fase I, el patrocinador debe presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA detallando los datos preliminares sobre el fármaco obtenidos a partir de modelos celulares y estudios con animales. [ cita requerida ]
Los ensayos de fase I se pueden dividir además:
Dosis única ascendente (Fase Ia): En los estudios de dosis única ascendente, se administra una dosis única del fármaco a pequeños grupos de sujetos mientras se los observa y se los examina durante un período de tiempo para confirmar la seguridad. [8] [14] Por lo general, se ingresa secuencialmente a un pequeño número de participantes, generalmente tres, a una dosis particular. [13] Si no presentan ningún efecto secundario adverso y los datos farmacocinéticos coinciden aproximadamente con los valores seguros previstos, se aumenta la dosis y luego se administra una dosis más alta a un nuevo grupo de sujetos. [ cita requerida ]
Si se observa una toxicidad inaceptable en cualquiera de los tres participantes, se trata a un número adicional de participantes, normalmente tres, con la misma dosis. [13] Esto se continúa hasta que se alcanzan los niveles de seguridad farmacocinética calculados previamente o comienzan a aparecer efectos secundarios intolerables (momento en el que se dice que el fármaco ha alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD)). Si se observa una toxicidad inaceptable adicional, se termina el aumento de la dosis y se declara que esa dosis, o quizás la dosis anterior, es la dosis máxima tolerada. Este diseño particular supone que la dosis máxima tolerada se produce cuando aproximadamente un tercio de los participantes experimentan una toxicidad inaceptable. Existen variaciones de este diseño, pero la mayoría son similares. [13]
Dosis múltiples ascendentes (Fase Ib): Los estudios de dosis múltiples ascendentes investigan la farmacocinética y farmacodinámica de dosis múltiples del fármaco, analizando la seguridad y la tolerabilidad. En estos estudios, un grupo de pacientes recibe múltiples dosis bajas del fármaco, mientras se recogen muestras (de sangre y otros fluidos) en varios momentos y se analizan para obtener información sobre cómo se procesa el fármaco dentro del cuerpo. Posteriormente, se aumenta la dosis para otros grupos, hasta un nivel predeterminado. [8] [14]
Un ensayo breve diseñado para investigar las posibles diferencias en la absorción del fármaco por parte del organismo, causadas por comer antes de administrarlo. Estos estudios suelen realizarse como estudios cruzados , en los que se administran a los voluntarios dos dosis idénticas del fármaco en ayunas y después de haber comido.
Una vez que se determina una dosis o un rango de dosis, el siguiente objetivo es evaluar si el fármaco tiene alguna actividad o efecto biológico. [13] Los ensayos de fase II se realizan en grupos más grandes (50 a 300 personas) y están diseñados para evaluar qué tan bien funciona el fármaco, así como para continuar las evaluaciones de seguridad de la fase I en un grupo más grande de voluntarios y pacientes. Las pruebas genéticas son comunes, en particular cuando hay evidencia de variación en la tasa metabólica. [13] Cuando el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco falla, esto generalmente ocurre durante los ensayos de fase II cuando se descubre que el fármaco no funciona como se esperaba o que tiene efectos tóxicos. [ cita requerida ]
Los estudios de fase II a veces se dividen en fase IIa y fase IIb. No existe una definición formal para estas dos subcategorías, pero en general:
Algunos ensayos de fase II están diseñados como series de casos , que demuestran la seguridad y la actividad de un fármaco en un grupo seleccionado de participantes. Otros ensayos de fase II están diseñados como ensayos controlados aleatorizados , en los que algunos pacientes reciben el fármaco o dispositivo y otros reciben placebo o tratamiento estándar. Los ensayos aleatorizados de fase II tienen muchos menos pacientes que los ensayos aleatorizados de fase III. [ cita requerida ]
En la primera etapa, el investigador intenta descartar fármacos que tienen poca o ninguna actividad biológica. Por ejemplo, el investigador puede especificar que un fármaco debe tener un nivel mínimo de actividad, digamos, en el 20% de los participantes. Si el nivel de actividad estimado es inferior al 20%, el investigador decide no considerar más este fármaco, al menos no en esa dosis máxima tolerada. Si el nivel de actividad estimado supera el 20%, el investigador añadirá más participantes para obtener una mejor estimación de la tasa de respuesta. Un estudio típico para descartar una tasa de respuesta del 20% o inferior incluye 14 participantes. Si no se observa respuesta en los primeros 14 participantes, se considera que es poco probable que el fármaco tenga un nivel de actividad del 20% o superior. El número de participantes adicionales que se añaden depende del grado de precisión deseado, pero varía de 10 a 20. Por lo tanto, un estudio típico de fase II sobre el cáncer podría incluir menos de 30 personas para estimar la tasa de respuesta. [13]
Cuando un estudio evalúa la eficacia, se examina si el fármaco administrado de la manera específica descrita en el estudio puede influir en un resultado de interés (por ejemplo, el tamaño del tumor) en la población elegida (por ejemplo, pacientes con cáncer sin otras enfermedades en curso). Cuando un estudio evalúa la eficacia, se determina si un tratamiento influirá en la enfermedad. En un estudio de eficacia, es esencial que los participantes sean tratados como lo serían si el tratamiento se prescribe en la práctica real. Eso significaría que no debería haber aspectos del estudio diseñados para aumentar el cumplimiento por encima de los que ocurrirían en la práctica clínica habitual. Los resultados de los estudios de eficacia también son de aplicación más general que en la mayoría de los estudios de eficacia (por ejemplo, ¿el paciente se siente mejor, acude menos al hospital o vive más tiempo en los estudios de eficacia en comparación con mejores puntuaciones en las pruebas o recuentos celulares más bajos en los estudios de eficacia?). Por lo general, existe un control menos rígido del tipo de participante que se incluye en los estudios de eficacia que en los estudios de eficacia, ya que los investigadores están interesados en si el fármaco tendrá un efecto amplio en la población de pacientes con la enfermedad. [ cita requerida ]
Históricamente, los programas clínicos de Fase II han experimentado la tasa de éxito más baja de las cuatro fases de desarrollo. En 2010, el porcentaje de ensayos de Fase II que pasaron a Fase III fue del 18% [16] , y solo el 31% de los candidatos en desarrollo avanzaron de Fase II a Fase III en un estudio de ensayos realizados entre 2006 y 2015 [17] .
Esta fase está diseñada para evaluar la eficacia de la nueva intervención y, por lo tanto, su valor en la práctica clínica. [13] Los estudios de fase III son ensayos multicéntricos controlados aleatorizados en grupos grandes de pacientes (300-3.000 o más, dependiendo de la enfermedad o condición médica estudiada) y tienen como objetivo ser la evaluación definitiva de la eficacia del fármaco, en comparación con el tratamiento "estándar de oro" actual. Debido a su tamaño y a su duración comparativamente larga, los ensayos de fase III son los más costosos, lentos y difíciles de diseñar y llevar a cabo, especialmente en terapias para enfermedades crónicas . Los ensayos de fase III de enfermedades o condiciones crónicas a menudo tienen un corto período de seguimiento para la evaluación, en relación con el período de tiempo en que la intervención podría usarse en la práctica. [13] A esto a veces se lo llama la "fase previa a la comercialización" porque en realidad mide la respuesta del consumidor al fármaco. [ cita requerida ]
Es una práctica común que ciertos ensayos de Fase III continúen mientras se espera la presentación reglamentaria en la agencia reguladora correspondiente. Esto permite que los pacientes sigan recibiendo medicamentos que posiblemente les salven la vida hasta que puedan obtener el medicamento mediante compra. Otras razones para realizar ensayos en esta etapa incluyen los intentos del patrocinador de "ampliar la etiqueta" (para demostrar que el medicamento funciona para tipos adicionales de pacientes/enfermedades más allá del uso original para el cual se aprobó el medicamento para su comercialización), para obtener datos de seguridad adicionales o para respaldar las afirmaciones de comercialización del medicamento. Algunas empresas clasifican los estudios en esta fase como "estudios de Fase IIIB". [18]
Si bien no es un requisito en todos los casos, normalmente se espera que haya al menos dos ensayos de Fase III exitosos, que demuestren la seguridad y eficacia de un medicamento, para obtener la aprobación de las agencias reguladoras correspondientes, como la FDA (EE. UU.) o la EMA (Unión Europea).
Una vez que un fármaco ha demostrado ser satisfactorio después de los ensayos de fase III, los resultados de los ensayos suelen combinarse en un documento extenso que contiene una descripción completa de los métodos y resultados de los estudios en humanos y animales, los procedimientos de fabricación, los detalles de la formulación y la vida útil. Esta recopilación de información constituye la "presentación reglamentaria" que se presenta para su revisión a las autoridades regulatorias correspondientes [19] en diferentes países. Estas revisarán la presentación y, si es aceptable, darán al patrocinador la aprobación para comercializar el fármaco.
La mayoría de los medicamentos que se encuentran en la fase III de los ensayos clínicos pueden comercializarse de acuerdo con las normas de la FDA, con las recomendaciones y directrices adecuadas, mediante una solicitud de autorización de un nuevo medicamento (NDA, por sus siglas en inglés) que contenga todos los datos de fabricación, preclínicos y clínicos. En caso de que se informe de algún efecto adverso en cualquier lugar, los medicamentos deben retirarse inmediatamente del mercado. Si bien la mayoría de las compañías farmacéuticas se abstienen de esta práctica, no es anormal ver muchos medicamentos que se encuentran en la fase III de los ensayos clínicos en el mercado. [20]
El diseño de los ensayos individuales puede modificarse durante un ensayo, generalmente durante la fase II o III, para acomodar los resultados provisionales en beneficio del tratamiento, ajustar el análisis estadístico o alcanzar la terminación temprana de un diseño fallido, un proceso llamado "diseño adaptativo". [21] [22] [23] Algunos ejemplos son el ensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud de 2020 , el ensayo europeo Discovery y el ensayo RECOVERY del Reino Unido de personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19, cada uno de los cuales aplica diseños adaptativos para alterar rápidamente los parámetros del ensayo a medida que surgen los resultados de las estrategias terapéuticas experimentales. [24] [25] [26]
Los diseños adaptativos dentro de los ensayos clínicos de fase II y III en curso sobre terapias candidatas pueden acortar las duraciones de los ensayos y utilizar menos sujetos, posiblemente acelerando las decisiones de finalización temprana o éxito, y coordinando los cambios de diseño para un ensayo específico en todas sus ubicaciones internacionales. [23]
En el caso de las vacunas, la probabilidad de éxito varía entre el 7% para las candidatas no patrocinadas por la industria y el 40% para las candidatas patrocinadas por la industria. [27]
Una revisión de 2019 de las tasas de éxito promedio de los ensayos clínicos en diferentes fases y enfermedades durante los años 2005-15 encontró un rango de éxito de 5-14%. [28] Separados por enfermedades estudiadas, los ensayos de medicamentos contra el cáncer tuvieron en promedio solo un 3% de éxito, mientras que los medicamentos oftalmológicos y las vacunas para enfermedades infecciosas tuvieron un 33% de éxito. [28] Los ensayos que utilizaron biomarcadores de enfermedades , especialmente en estudios sobre el cáncer, tuvieron más éxito que los que no utilizaron biomarcadores. [28]
Una revisión de 2010 encontró que aproximadamente el 50% de los fármacos candidatos fracasan durante el ensayo de fase III o son rechazados por la agencia reguladora nacional. [29]
A principios del siglo XXI, un ensayo típico de Fase I realizado en una sola clínica en los Estados Unidos costaba entre 1,4 millones de dólares para estudios sobre el dolor o la anestesia y 6,6 millones de dólares para estudios de inmunomodulación . [30] Los principales impulsores de gastos eran los costos operativos y de monitoreo clínico del sitio de Fase I. [30]
La cantidad de dinero gastado en ensayos de fase II o III depende de numerosos factores, siendo el área terapéutica estudiada y los tipos de procedimientos clínicos los impulsores clave. [30] Los estudios de fase II pueden costar tan solo $7 millones para proyectos cardiovasculares y hasta $20 millones para ensayos de hematología . [30]
Los ensayos de fase III para dermatología pueden costar tan solo 11 millones de dólares, mientras que un ensayo de fase III para el dolor o la anestesia puede costar hasta 53 millones de dólares. [30] Un análisis de los ensayos fundamentales de fase III que condujeron a la aprobación de 59 medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos durante 2015-16 mostró que el costo medio fue de 19 millones de dólares, pero algunos ensayos que involucran a miles de sujetos pueden costar 100 veces más. [31]
En todas las fases de los ensayos, los principales gastos de los ensayos clínicos fueron el personal administrativo (alrededor del 20% del total), los procedimientos clínicos (alrededor del 19%) y el seguimiento clínico de los sujetos (alrededor del 11%). [30]
Un ensayo de fase IV también se conoce como ensayo de vigilancia posterior a la comercialización o ensayo de monitoreo de medicamentos para asegurar la seguridad y eficacia a largo plazo del medicamento, vacuna, dispositivo o prueba diagnóstica. [1] Los ensayos de fase IV involucran la vigilancia de seguridad ( farmacovigilancia ) y el soporte técnico continuo de un medicamento después de que recibe la aprobación regulatoria para ser vendido. [8] Los estudios de fase IV pueden ser requeridos por las autoridades regulatorias o pueden ser realizados por la compañía patrocinadora por razones competitivas (encontrar un nuevo mercado para el medicamento) u otras razones (por ejemplo, el medicamento puede no haber sido probado para interacciones con otros medicamentos , o en ciertos grupos de población como mujeres embarazadas, que es poco probable que se sometan a ensayos). [11] [8] La vigilancia de seguridad está diseñada para detectar cualquier efecto adverso raro o de largo plazo en una población de pacientes mucho más grande y un período de tiempo más largo de lo que fue posible durante los ensayos clínicos de fase I-III. [8] Los efectos nocivos descubiertos por los ensayos de fase IV pueden resultar en que un medicamento sea retirado del mercado o restringido a ciertos usos; Algunos ejemplos son la cerivastatina (nombres comerciales Baycol y Lipobay), la troglitazona (Rezulin) y el rofecoxib (Vioxx). [ cita requerida ]
Todo el proceso de desarrollo de un fármaco, desde la investigación preclínica hasta la comercialización, puede llevar aproximadamente entre 12 y 18 años y, a menudo, cuesta más de mil millones de dólares. [32] [33]
Esto significa que los tratamientos experimentales ineficaces pueden abandonarse muy rápidamente y reemplazarse por otras moléculas que surjan de los esfuerzos de investigación. De este modo, podremos realizar cambios en tiempo real, en línea con los datos científicos más recientes, para encontrar el mejor tratamiento para nuestros pacientes.
podemos ver que la
probabilidad general de éxito
(PoS) de los programas de desarrollo de vacunas patrocinados por la industria es del 39,6 %... Por el contrario, los programas de desarrollo de vacunas no patrocinados por la industria tienen una PoS general de solo el 6,8 %