Estructura proteica de la bradicinina. La bradicinina es un polipéptido de nueve aminoácidos de longitud producido por la escisión del cininógeno de alto peso molecular en D4. Actúa como mediador inflamatorio.
Cininógeno de bajo peso molecular
El cininógeno de bajo peso molecular (LK) es principalmente una proteína precursora de la calidina . Sin embargo, la LK no participa activamente en la coagulación sanguínea, pero sus subproductos pueden convertirse posteriormente e introducirse en la vía de la coagulación.
T-cininógeno
El T-quininógeno (TK) sólo se encuentra en ratas y es una proteína cuya función aún se está investigando. Se cree que la TK es un indicador biológico de la senescencia en ratas, [1] que puede medirse por el nivel de producción de células endoteliales durante el proceso de envejecimiento. [2]
Estructura
HK consta de 644 residuos de aminoácidos, que están separados en seis dominios diferentes. [3] Los dominios 1, 2 y 3 se denominan “cadena pesada” y los dominios 2 y 3 tienen actividad cisteína proteasa . [4] Los dominios 5 y 6 se denominan “cadena ligera”, y ambos se unen a moléculas específicas: el dominio 5 se une a heparina y zinc y se une selectivamente a superficies aniónicas, mientras que el dominio 6 se une a la precalicreína , la proteasa precursora de la calicreína plasmática. [5] El dominio 4 conecta la cadena pesada y la cadena ligera, y su escisión en este sitio libera bradicinina. [6]
LK consta de 427 residuos de aminoácidos, que también se pueden separar en una "cadena pesada" y una "cadena ligera". [7]
El T-cininógeno consta de 430 residuos de aminoácidos. [8]
HK y LK se crean mediante el empalme alternativo del mismo gen del cininógeno (KNG), que en los humanos se encuentra en el cromosoma 3q27. [9] Los cininógenos están relacionados con las cistatinas a través de sus regiones glicosiladas similares. [10]
Función
Cininógeno de alto peso molecular
Durante el sistema de activación por contacto (CAS), también conocido como vía intrínseca, la unión de HK, factor XII (FXII) y precalicreína (PK) a una superficie aniónica inicia la coagulación sanguínea y el sistema cinina-calicreína mediante la activación de un cascada de enzimas. [11] El factor XII es un zimógeno y, al unirse con el tejido a la superficie aniónica, exhibe cierta actividad proteasa , iniciando la cascada enzimática. [12] Tanto la vía intrínseca como su correspondiente extrínseca, que se activa cuando un trauma externo activa el factor tisular (TF) , una glicoproteína importante, culminan en la activación de una serina proteasa llamada Factor X. El factor X es responsable de la conversión de protrombina en una proteasa importante en la coagulación llamada trombina, que a su vez participa en la cascada de coagulación activando más enzimas y proteínas para crear aún más trombina.
En el sistema cinina-calicreína, la escisión proteolítica de HK por la enzima calicreína plasmática produce bradicinina , un mediador inflamatorio que puede reducir la presión arterial mediante vasodilatación. El sistema cinina-calicreína juega un papel pequeño en la coagulación.
Cascada de coagulación sanguínea. La cascada de coagulación sanguínea consta de la vía intrínseca y extrínseca, las cuales crean trombina, una proteasa involucrada en la coagulación sanguínea. La vía intrínseca requiere cininógeno, específicamente cininógeno de alto peso molecular, como cofactor.
La escisión proteolítica de LK por las calicreínas tisulares crea calidina , que es un posible sustrato para la carboxipeptidasa M. [14] La aminopeptidasa B puede convertir la calidina en bradicinina, [15] creando una conexión entre LK y el sistema cinina-calicreína.
T-cininógeno
La investigación ha demostrado que el T-cininógeno es un posible biomarcador de la senescencia en ratas. [1]
Enfermedad y relevancia médica.
Los niveles elevados de cininógeno en el plasma y los tejidos se asocian con lesiones, inflamación, infarto de miocardio y diabetes . [3] Además, el papel del cininógeno en el sistema de activación por contacto significa que los niveles elevados de cininógeno también pueden contribuir al desarrollo de angioedema hereditario , [16] un trastorno caracterizado por episodios periódicos de hinchazón.
Se cree que el KNG desempeña un papel en la formación de trombos o coágulos de sangre que obstruyen un vaso y en la inflamación. La inhibición de KNG es potencialmente una estrategia selectiva para combatir el accidente cerebrovascular , la trombosis venosa profunda (TVP) [17] y otras enfermedades tromboembólicas venosas. También se ha descubierto que el quininógeno-1 es un biomarcador eficaz para detectar ciertos tipos de cáncer, concretamente el cáncer colorrectal . [18]
La bradicinina, el producto de escisión del cininógeno de alto peso molecular, está implicada por una clase de fármacos llamados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (inhibidores de la ECA) que tienen como objetivo aumentar los niveles de bradicinina impidiendo su degradación. [19]
Referencias
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