El cilio ( pl.: cilios ; del latín cilium ' párpado '; en latín medieval y en anatomía, cilio es una pestaña ) es un orgánulo rodeado de membrana que se encuentra en la mayoría de los tipos de células eucariotas . [1] (Los cilios están ausentes en bacterias y arqueas ). El cilio tiene la forma de una proyección delgada y filiforme que se extiende desde la superficie del cuerpo celular , mucho más grande . [2] Los flagelos eucariotas que se encuentran en los espermatozoides y muchos protozoos tienen una estructura similar a los cilios móviles que les permite nadar a través de líquidos; son más largos que los cilios y tienen un movimiento ondulante diferente. [3] [4]
Existen dos clases principales de cilios: cilios móviles e inmóviles , cada uno con dos subtipos, lo que da un total de cuatro tipos. [5] Una célula normalmente tendrá un cilio primario o muchos cilios móviles. [6] La estructura del núcleo del cilio, llamado axonema , determina la clase de cilio. La mayoría de los cilios móviles tienen un par central de microtúbulos simples rodeados por nueve pares de microtúbulos dobles llamados axonema 9+2 . La mayoría de los cilios inmóviles tienen un axonema 9+0 que carece del par central de microtúbulos. También faltan los componentes asociados que permiten la motilidad, incluidos los brazos de dineína externos e internos y los radios radiales. [7] Algunos cilios móviles carecen del par central, y algunos cilios inmóviles tienen el par central, de ahí los cuatro tipos. [5] [7]
La mayoría de los cilios inmóviles, denominados cilios primarios o cilios sensoriales , sirven únicamente como orgánulos sensoriales. [8] [9] La mayoría de los tipos de células de vertebrados poseen un solo cilio primario inmóvil, que funciona como una antena celular. [10] [11] Las neuronas olfativas poseen una gran cantidad de cilios inmóviles. Los cilios inmóviles que tienen un par central de microtúbulos son los cinocilios presentes en las células ciliadas . [5]
Los cilios móviles se encuentran en grandes cantidades en las células epiteliales respiratorias (alrededor de 200 cilios por célula), donde funcionan en la depuración mucociliar y también tienen funciones mecanosensoriales y quimiosensoriales . [12] [13] [14] Los cilios móviles en las células ependimarias mueven el líquido cefalorraquídeo a través del sistema ventricular del cerebro . Los cilios móviles también están presentes en los oviductos ( trompas de Falopio ) de los mamíferos hembra ( terianos ), donde funcionan en el traslado de óvulos desde el ovario hasta el útero . [13] [15] Los cilios móviles que carecen del par central de microtúbulos se encuentran en las células del nodo primitivo embrionario ; denominados células nodales , estos cilios nodales son responsables de la asimetría izquierda-derecha de los bilaterales . [16]
El cilio se ensambla y construye a partir de un cuerpo basal en la superficie celular. A partir del cuerpo basal, se forma la raíz ciliar antes de la placa de transición y la zona de transición, donde los primeros tripletes de microtúbulos se transforman en los dobletes de microtúbulos del axonema.
La base del cilio es el cuerpo basal, término que se aplica al centríolo madre cuando está asociado con un cilio. Los cuerpos basales de los mamíferos consisten en un barril de nueve microtúbulos tripletes, apéndices subdistales y nueve estructuras similares a puntales, conocidas como apéndices distales, que unen el cuerpo basal a la membrana en la base del cilio. Dos de cada uno de los microtúbulos tripletes del cuerpo basal se extienden durante el crecimiento del axonema para convertirse en los microtúbulos dobletes.
La raíz ciliar es una estructura similar al citoesqueleto que se origina en el cuerpo basal en el extremo proximal de un cilio. Las raíces suelen tener un diámetro de 80 a 100 nm y contienen estrías cruzadas distribuidas a intervalos regulares de aproximadamente 55 a 70 nm. Un componente destacado de la raíz es la rootletin, una proteína de raíz en espiral codificada por el gen CROCC . [17]
Para lograr su composición distintiva, la región más proximal del cilio consiste en una zona de transición , también conocida como la puerta ciliar , que controla la entrada y salida de proteínas hacia y desde el cilio. [18] [19] [20] En la zona de transición, las estructuras en forma de Y conectan la membrana ciliar al axonema subyacente. El control de la entrada selectiva a los cilios puede involucrar una función similar a un tamiz de la zona de transición. Los defectos hereditarios en los componentes de la zona de transición causan ciliopatías, como el síndrome de Joubert. La estructura y función de la zona de transición se conservan en diversos organismos, incluidos vertebrados, Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster y Chlamydomonas reinhardtii . En los mamíferos, la interrupción de la zona de transición reduce la abundancia ciliar de proteínas ciliares asociadas a la membrana, como las involucradas en la transducción de señales de Hedgehog , comprometiendo el desarrollo embrionario dependiente de Hedgehog del número de dígitos y el patrón del sistema nervioso central.
Dentro de un cilio hay un núcleo citoesquelético basado en microtúbulos llamado axonema . El axonema de un cilio primario típicamente tiene un anillo de nueve dobletes de microtúbulos externos (llamado axonema 9+0 ), y el axonema de un cilio móvil tiene, además de los nueve dobletes externos, dos singletes de microtúbulos centrales (llamado axonema 9+2 ). Este es el mismo tipo de axonema del flagelo . El axonema en un cilio móvil actúa como un andamio para los brazos de dineína interno y externo que mueven el cilio, y proporciona pistas para las proteínas motoras de microtúbulos de kinesina y dineína. [2] [21] [22] El transporte de componentes ciliares se lleva a cabo por transporte intraflagelar (IFT) que es similar al transporte axonal en una fibra nerviosa . El transporte es bidireccional y las proteínas motoras del citoesqueleto, la kinesina y la dineína, transportan los componentes ciliares a lo largo de las vías de los microtúbulos; la kinesina en un movimiento anterógrado hacia la punta ciliar y la dineína en un movimiento retrógrado hacia el cuerpo celular. El cilio tiene su propia membrana ciliar encerrada dentro de la membrana celular circundante . [23]
En los animales, los cilios primarios inmóviles se encuentran en casi todos los tipos de células, siendo las células sanguíneas una excepción destacada. [2] La mayoría de las células solo poseen uno, a diferencia de las células con cilios móviles, con la excepción de las neuronas sensoriales olfativas , donde se encuentran los receptores de olores , que poseen cada una unos diez cilios. Algunos tipos de células, como las células fotorreceptoras de la retina, poseen cilios primarios altamente especializados. [24]
Aunque el cilio primario fue descubierto en 1898, fue ignorado en gran medida durante un siglo y considerado un orgánulo vestigial sin función importante. [25] [2] Hallazgos recientes sobre sus funciones fisiológicas en la quimiosensación, la transducción de señales y el control del crecimiento celular han revelado su importancia en la función celular. Su importancia para la biología humana ha sido subrayada por el descubrimiento de su papel en un grupo diverso de enfermedades causadas por la disgenesia o disfunción de los cilios, como la enfermedad renal poliquística , [26] la enfermedad cardíaca congénita , [27] el prolapso de la válvula mitral , [28] y la degeneración de la retina, [29] llamadas ciliopatías . [30] [31] Ahora se sabe que el cilio primario juega un papel importante en la función de muchos órganos humanos. [2] [10] Los cilios primarios en las células beta pancreáticas regulan su función y metabolismo energético. La eliminación de cilios puede conducir a la disfunción de los islotes y a la diabetes tipo 2. [32]
Los cilios se ensamblan durante la fase G 1 y se desmontan antes de que ocurra la mitosis. [33] [11] El desmontaje de los cilios requiere la acción de la aurora quinasa A. [ 34] La comprensión científica actual de los cilios primarios los considera como " antenas celulares sensoriales que coordinan muchas vías de señalización celular, a veces acoplando la señalización a la motilidad ciliar o alternativamente a la división y diferenciación celular". [35] El cilio está compuesto de subdominios [ aclaración necesaria ] y está encerrado por una membrana plasmática continua con la membrana plasmática de la célula. Para muchos cilios, el cuerpo basal , donde se origina el cilio, se encuentra dentro de una invaginación de membrana llamada bolsillo ciliar. La membrana del cilio y los microtúbulos del cuerpo basal están conectados por apéndices distales (también llamados fibras de transición). Las vesículas que transportan moléculas para los cilios se acoplan en los apéndices distales. Distalmente de las fibras de transición se forma una zona de transición donde se regula la entrada y salida de moléculas hacia y desde los cilios. Algunas de las señales con estos cilios se producen a través de la unión de ligandos, como la señalización Hedgehog . [36] Otras formas de señalización incluyen receptores acoplados a proteína G, incluido el receptor 3 de somatostatina en las neuronas. [37]
Los cinocilios que se encuentran en las células pilosas del oído interno se denominan cilios primarios especializados o cilios inmóviles modificados. Poseen el axonema 9+2 de los cilios móviles, pero carecen de los brazos de dineína internos que les dan movimiento. Se mueven pasivamente tras la detección del sonido, lo que les permite el movimiento de los brazos de dineína externos. [38] [39]
Los mamíferos también tienen cilios móviles o cilios secundarios que suelen estar presentes en la superficie de una célula en grandes cantidades (multicilados) y laten en ondas metacrónicas coordinadas . [40] Las células multiciliadas se encuentran recubriendo el tracto respiratorio , donde funcionan en la limpieza mucociliar barriendo la mucosidad que contiene desechos de los pulmones . [13] Cada célula del epitelio respiratorio tiene alrededor de 200 cilios móviles. [12]
En el tracto reproductivo , las contracciones del músculo liso ayudan al latido de los cilios al trasladar el óvulo desde el ovario hasta el útero. [13] [15] En los ventrículos del cerebro, las células ependimarias ciliadas hacen circular el líquido cefalorraquídeo .
El funcionamiento de los cilios móviles depende en gran medida del mantenimiento de niveles óptimos de líquido periciliar que los baña. Los canales de sodio epiteliales (ENaC) se expresan específicamente a lo largo de toda la longitud de los cilios en el tracto respiratorio y la trompa de Falopio o el oviducto , que aparentemente sirven como sensores para regular el líquido periciliar. [13] [41]
Los cilios móviles sin el par central de singletes (9+0) se encuentran en el desarrollo embrionario temprano. Están presentes como cilios nodales en las células nodales del nódulo primitivo . Las células nodales son responsables de la asimetría izquierda-derecha en animales bilaterales . [16] Si bien carecen del aparato central, hay brazos de dineína presentes que permiten que los cilios nodales se muevan de manera giratoria. El movimiento crea un flujo de corriente del líquido extraembrionario a través de la superficie nodal en una dirección hacia la izquierda que inicia la asimetría izquierda-derecha en el embrión en desarrollo. [12] [42]
En las células epiteliales del plexo coroideo se encuentran cilios móviles, múltiples, de 9+0 . Los cilios también pueden cambiar de estructura cuando se exponen a altas temperaturas y se vuelven afilados. Están presentes en gran número en cada célula y se mueven con relativa lentitud, lo que los convierte en un punto intermedio entre los cilios móviles y los primarios. Además de los cilios 9+0 que son móviles, también hay cilios solitarios 9+2 que permanecen inmóviles y se encuentran en las células ciliadas. [39]
Las células nodales tienen un solo cilio llamado monocilio. Están presentes en el desarrollo muy temprano del embrión en el nódulo primitivo . Hay dos áreas del nódulo con diferentes tipos de cilios nodales . En el nódulo central hay cilios móviles, y en el área periférica del nódulo los cilios nodales son móviles modificados. [42]
Los cilios móviles de las células centrales giran para generar el flujo hacia la izquierda del líquido extracelular necesario para iniciar la asimetría izquierda-derecha. [42]
Los cilios móviles de los espermatozoides y de muchos protozoos permiten nadar en líquidos y se los conoce tradicionalmente como " flagelos ". [3] Como estas protuberancias son estructuralmente idénticas a los cilios móviles, los intentos de preservar esta terminología incluyen hacer una distinción por morfología ("flagelos" son típicamente más largos que los cilios ordinarios y tienen un movimiento ondulante diferente) [4] y por número. [43]
Los ciliados son microorganismos eucariotas que poseen exclusivamente cilios móviles y los utilizan para desplazarse o simplemente para mover líquidos sobre su superficie. Un paramecio , por ejemplo, está cubierto de miles de cilios que le permiten nadar. Se ha demostrado que estos cilios móviles también son sensoriales. [44]
Los cilios se forman a través del proceso de ciliogénesis . Un paso temprano es el acoplamiento del cuerpo basal a la membrana ciliar en crecimiento, después de lo cual se forma la zona de transición. Los componentes básicos del axonema ciliar, como las tubulinas , se agregan en las puntas ciliares a través de un proceso que depende en parte del transporte intraflagelar (IFT). [45] [46] Las excepciones incluyen la formación de espermatozoides de Drosophila y flagelos de Plasmodium falciparum , en los que los cilios se ensamblan en el citoplasma. [47]
En la base del cilio, donde se une al cuerpo celular, se encuentra el centro organizador de microtúbulos , el cuerpo basal . Algunas proteínas del cuerpo basal, como CEP164 , ODF2 [48] y CEP170 [49] , son necesarias para la formación y la estabilidad del cilio.
En efecto, el cilio es una nanomáquina compuesta por quizás más de 600 proteínas en complejos moleculares, muchas de las cuales también funcionan independientemente como nanomáquinas. Los enlaces flexibles permiten que los dominios proteicos móviles conectados por ellos recluten a sus socios de unión e induzcan alosterio de largo alcance a través de la dinámica de los dominios proteicos . [35]
La dineína en el axonema ( la dineína axonemal) forma puentes entre los dobletes de microtúbulos vecinos. Cuando el ATP activa el dominio motor de la dineína, esta intenta desplazarse a lo largo del doblete de microtúbulos adyacente. Esto obligaría a los dobletes adyacentes a deslizarse uno sobre el otro si no fuera por la presencia de nexina entre los dobletes de microtúbulos. Y, por lo tanto, la fuerza generada por la dineína se convierte en un movimiento de flexión. [50] [51]
Algunos cilios primarios en las células epiteliales de los eucariotas actúan como antenas celulares , proporcionando quimiosensación , termosensación y mecanosensación del entorno extracelular. [52] [10] Estos cilios luego desempeñan un papel en la mediación de señales específicas, incluidos factores solubles en el entorno celular externo, un papel secretor en el que se libera una proteína soluble para tener un efecto aguas abajo del flujo de fluido y la mediación del flujo de fluido si los cilios son móviles . [52]
Algunas células epiteliales son ciliadas y, por lo general, existen como una lámina de células polarizadas que forman un tubo o túbulo con cilios que se proyectan hacia el lumen . Esta función sensorial y de señalización coloca a los cilios en un papel central para mantener el entorno celular local y puede ser la razón por la que los defectos ciliares causan una gama tan amplia de enfermedades humanas. [31]
En el embrión, los cilios nodales se utilizan para dirigir el flujo de líquido extracelular. Este movimiento hacia la izquierda genera una asimetría izquierda-derecha a lo largo de la línea media del embrión. Los cilios centrales coordinan su movimiento rotatorio mientras que los cilios inmóviles de los lados detectan la dirección del flujo. [42] [53] [54] Los estudios en ratones sugieren un mecanismo biofísico por el cual se detecta la dirección del flujo. [55]
En las sinapsis axociliares , hay una comunicación entre los axones serotoninérgicos y los cilios primarios de las neuronas piramidales CA1 que altera el estado epigenético de la neurona en el núcleo : "una forma de cambiar lo que se está transcribiendo o produciendo en el núcleo" a través de esta señalización distinta de la de la membrana plasmática , que también es de más largo plazo. [56] [57]
Los defectos ciliares pueden conducir a una serie de enfermedades humanas. [31] [58] Los defectos en los cilios afectan negativamente a muchas vías de señalización críticas esenciales para el desarrollo embrionario y para la fisiología adulta, y por lo tanto ofrecen una hipótesis plausible para la naturaleza a menudo multisintomática de diversas ciliopatías. [30] [31] Las ciliopatías conocidas incluyen discinesia ciliar primaria , síndrome de Bardet-Biedl , enfermedad renal y hepática poliquística , nefronoptisis , síndrome de Alström , síndrome de Meckel-Gruber , síndrome de Sensenbrenner y algunas formas de degeneración de la retina . [30] [52] Las mutaciones genéticas que comprometen el funcionamiento adecuado de los cilios, ciliopatías , pueden causar trastornos crónicos como discinesia ciliar primaria (DCP), nefronoptisis y síndrome de Senior-Løken . Además, un defecto del cilio primario en las células del túbulo renal puede provocar enfermedad renal poliquística (PKD). En otro trastorno genético llamado síndrome de Bardet-Biedl (BBS), los productos de los genes mutantes son los componentes del cuerpo basal y los cilios. [30] Los defectos en las células ciliares están relacionados con la obesidad y suelen ser pronunciados en la diabetes tipo 2. Varios estudios ya han demostrado una tolerancia a la glucosa deteriorada y una reducción en la secreción de insulina en los modelos de ciliopatía. Además, el número y la longitud de los cilios disminuyeron en los modelos de diabetes tipo 2. [59]
Los canales de sodio epiteliales (ENaC) que se expresan a lo largo de los cilios regulan el nivel de líquido periciliar . Las mutaciones que disminuyen la actividad de los ENaC dan lugar a un pseudohipoaldosteronismo multisistémico , que se asocia a problemas de fertilidad. [13] En la fibrosis quística que resulta de mutaciones en el canal de cloruro CFTR , la actividad de los ENaC aumenta, lo que conduce a una reducción grave del nivel de líquido que causa complicaciones e infecciones en las vías respiratorias. [41]
Dado que el flagelo del esperma humano tiene la misma estructura interna que un cilio, la disfunción ciliar también puede ser responsable de la infertilidad masculina. [60]
Existe una asociación de discinesia ciliar primaria con anomalías anatómicas izquierda-derecha como situs inversus (una combinación de hallazgos se conoce como síndrome de Kartagener ) y situs ambiguus (también conocido como síndrome de heterotaxia ). [61] Estas anomalías anatómicas izquierda-derecha también pueden dar lugar a cardiopatías congénitas . [62] Se ha demostrado que la función ciliar adecuada es responsable de la asimetría izquierda-derecha normal en los mamíferos. [63]
Los diversos resultados causados por la disfunción ciliar pueden ser resultado de alelos de diferentes fortalezas que comprometen las funciones ciliares de diferentes maneras o en diferentes grados. Muchas ciliopatías se heredan de manera mendeliana, pero las interacciones genéticas específicas entre complejos ciliares funcionales distintos, como los complejos de la zona de transición y los complejos BBS, pueden alterar las manifestaciones fenotípicas de las ciliopatías recesivas. [64] [65] Algunas mutaciones en las proteínas de la zona de transición pueden causar ciliopatías graves específicas. [66]
La reducción de la función de los cilios también puede ser consecuencia de una infección. Las investigaciones sobre biopelículas han demostrado que las bacterias pueden alterar los cilios. Una biopelícula es una comunidad de bacterias de la misma especie o de varias especies. El grupo de células secreta diferentes factores que forman una matriz extracelular. Se sabe que los cilios del sistema respiratorio expulsan la mucosidad y los patógenos de las vías respiratorias. Se ha descubierto que los pacientes con infecciones positivas a biopelículas tienen una función ciliada alterada. La alteración puede presentarse como una disminución del movimiento o una reducción del número de cilios. Aunque estos cambios son consecuencia de una fuente externa, siguen afectando a la patogenicidad de las bacterias, la progresión de la infección y la forma de tratarla. [67]
El transporte del óvulo inmaduro y del embrión al útero para su implantación depende de la combinación de contracciones reguladas del músculo liso y del movimiento ciliar. La disfunción en este transporte puede dar lugar a un embarazo ectópico en el que el embrión se implanta (normalmente) en la trompa de Falopio antes de llegar a su destino adecuado en el útero. Muchos factores pueden afectar a esta etapa, entre ellos las infecciones y las hormonas del ciclo menstrual. El tabaquismo (que provoca inflamación) y las infecciones pueden reducir la cantidad de cilios, y el movimiento ciliar puede verse afectado por los cambios hormonales. [15] [68]
El páncreas es una mezcla de células endocrinas y exocrinas altamente diferenciadas. Los cilios primarios están presentes en las células exocrinas, que son células del conducto centroacinar. [69] [32] El tejido endocrino está compuesto por diferentes células secretoras de hormonas. Las células beta secretoras de insulina y las células alfa secretoras de glucagón están altamente ciliadas. [70] [71]
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